Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Bệnh gan do rượu 1. Khái niệm BGDR là một thuật ngữ dùng để chỉ các bệnh lý của gan là hậu quả của việc sử dụng rượu quá mức trong thời gian dài. Các tổn thương gan do rượu bao gồm: gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan do rượu và xơ gan do rượu.
Các tổn thương này hiếm khi xuất hiện đơn lẻ mà thường kết hợp với nhau [46]. Gan nhiễm mỡ do rượu hay còn gọi là thoái hóa mỡ gan. Đây là tình trạng lượng mỡ tích tụ trong gan > 5% trọng lượng gan hay > 50% tổng số tế bào gan bị nhiễm mỡ xảy ra ở những bệnh nhân có lạm dụng rượu. Gan nhiễm mỡ là hình thái tổn thương gan do rượu xuất hiện sớm nhất và hay gặp nhất, chiếm > 90% các BGDR.
Gan nhiễm mỡ do rượu có thể tự hồi phục nếu bệnh nhân ngừng uống rượu [46]. Viêm gan do rượu là những tổn thương mô bệnh học của tổ chức gan có liên quan đến sử dụng rượu. Những tổn thương mô bệnh học này bao gồm: thoái hóa phì đại của tế bào gan; hiện diện thể Mallory trong tế bào gan; thâm nhiễm tế bào viêm vào tổ chức liên kết; tạo tổ chức xơ. Viêm gan do rượu có tỷ lệ thấp hơn gan nhiễm mỡ do rượu và thường gặp ở những người uống nhiều rượu trong thời gian dài.
Viêm gan do rượu được coi là dấu hiệu báo trước của xơ gan do rượu [46]. Xơ gan do rượu là hình thái tổn thương được đặc trưng bởi sự thay thế mô gan bằng mô xơ, sẹo và hình thành các nốt tân tạo dẫn đến giảm dần và mất chức năng gan [46]. Dịch tễ Theo thống kê năm 2010 mức tiêu thụ rượu bình quân đầu người cao nhất là Đông Âu (15,7 lít) thấp nhất ở Bắc Phi và Trung Đông (1,0 lít) [51]. Mức tiêu thụ rượu bia ở Việt Nam đứng thứ 2 trong khu vực Đông Nam Á sau 4 Thái Lan [5].
Gan nhiễm mỡ do rượu gặp ở 90% số người nghiện rượu, trong đó 20 - 40% tiến triển thành viêm gan do rượu, 8 - 20% tiến triển thành xơ gan do rượu, 3 - 10% tiến triển thành ung thư biểu mô tế bào gan [47]. Tại Hoa Kỳ, viêm gan do rượu chiếm 35% - 40% người lạm dụng rượu, khoảng 20% - 25% các trường hợp xơ gan có liên quan đến rượu [54]. Tại Đức, BGDR là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong trong nhóm tử vong do xơ gan (8,9 ca/100. Từ 2001 - 2008 tại Anh tỷ lệ tử vong do BGDR tăng 36% [25].
Trên toàn cầu, tỷ lệ tử vong do xơ gan rượu là 7,2 ca/100. Cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu Rượu dễ dàng hấp thu ở dạ dày, nhưng hầu hết ở ruột non. Rượu được chuyển hoá tại gan, chủ yếu là do ADH (alcohol dehydrogenase), CYP2E1 (cytochrome P4502E1) và MEOS (microsomal enzyme oxidation system). Chuyển hóa thông qua con đường ADH: ADH, một enzym của tế bào chất, oxy hóa rượu thành acetaldehyd.
Cơ chế bệnh sinh do rượu có nhiều cơ chế khác nhau thông qua: sự thay đổi của hệ thống oxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa rượu gây nên; tổn thương gan do acetaldehyd hoặc các tự kháng thể; quá trình giải phóng các chất trung gian phản ứng viêm (cytokine); kích hoạt oxy hóa, thiếu oxy nhu mô gan cũng như quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do rượu Nguồn: Orfanidis N. Sự giữ nước và protein trong tế bào gan Acetaldehyd kết hợp với các ống nội bào và làm hư hỏng các ống này vốn là đường dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp. Nước được giữ lại tương ứng với lượng protein, làm tế bào gan phồng lên và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở người nghiện rượu [46].
Tăng lượng mỡ trong gan Uống rượu với số lượng lớn, làm tăng tổng hợp acid béo, ở người uống rượu lâu dài có cả tăng tổng hợp và giảm giáng hoá các acid béo. Uống rượu làm tăng NADH/NAD+ (Nicotinamide adenine dinucleotide plus hydrogen) trong tế bào gan, do đó làm gián đoạn quá trình oxy hóa acid béo dẫn đến gan nhiễm mỡ. Nó cũng làm tăng tăng tổng hợp acid béo và triglycerid, tăng cường acid béo tự do từ các mô mỡ và từ niêm mạc ruột, làm 6 tổn thương ty thể, dẫn đến tích tụ lipoprotein trọng lượng phân tử thấp. Sự oxy hoá rượu cần sự chuyển đổi NAD+ từ NADH.
Vì NAD+ cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên khi nó giảm sẽ ức chế quá trình oxy hoá acid béo, do đó gây ra sự tích lũy mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm mỡ). NADH dư thừa có thể được khử qua quá trình chuyển đổi pyruvat thành lactat. Sự tích lũy mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích lũy triglycerid có thể xảy ra trong thời gian uống rượu. Nếu bỏ rượu, tình trạng oxy hoá khử bình thường trở lại, mỡ bị loại bỏ và gan nhiễm mỡ hồi phục.
Mặc dù gan nhiễm mỡ lành tính, nhưng các tế bào gan nhiễm mỡ bị thoái hóa có thể dẫn đến viêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và có thể làm tổn thương gan tiến triển [46]. Ethanol làm tăng tổng hợp acid béo trong các tế bào gan qua SREBP-1c (Sterol regulatory element-binding proteins), một yếu tố phiên mã thúc đẩy sự tổng hợp acid béo qua điều chỉnh gen lipogenic [46]. Ethanol ức chế quá trình oxy hóa acid béo trong các tế bào gan chủ yếu qua bất hoạt PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), một thụ thể kiểm soát phiên mã của một loạt các gen liên quan đến vận chuyển acid béo tự do và oxy hóa. Ethanol ức chế AMPK (Adenosine monophosphate - activated protein kinase), làm giảm quá trình chuyển hóa chất béo và dẫn đến gan nhiễm mỡ [40].
Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào Rượu và acetaldehyd làm tổn thương màng tế bào gan. Rượu làm thay đổi màng tế bào do làm thay đổi hoạt động của enzym và các protein vận chuyển trên màng tế bào. Rượu cũng làm tổn thương màng ty thể và làm ty thể to lên ở người viêm gan do rượu. Những protein và lipid trên bề mặt tế bào bị thay đổi bởi acetaldehyd, trở thành kháng nguyên lạ và khởi phát hệ miễn dịch [31].
Vai trò của hệ thống miễn dịch 7 Uống rượu kéo dài có thể dẫn đến tổn thương gan, do các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với các protein bị biến đổi. Đích của những đáp ứng miễn dịch này là các protein trong tế bào gan bị biến đổi do tác động của rượu, các phức hợp acetaldehyd-protein hoặc thể Malory. Các tự kháng thể ở người nghiện rượu là các tự kháng thể chống lại các protein nội bào. Các tự kháng thể trực tiếp chống lại kháng nguyên màng có thể dễ dàng gây tổn thương ở gan hơn [46].
Hiện tượng xơ hóa Xơ hoá là do chuyển dạng của tế bào sao thành tế bào xơ non. Cả acetaldehyd và lipid aldehyd đều kích thích tổng hợp collagen từ tế bào hình sao. Cytokine TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) do tế bào Kuffer sản xuất ra kích thích sự xơ hóa ở người nghiện rượu. Xơ gan có thể tiến triển từ hiện tượng xơ hoá mà không qua viêm gan cấp do rượu [46].
Hoại tử tế bào gan, sự thiếu oxy ở vùng quanh khoảng cửa, tăng áp lực do tế bào gan to ra và các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử lipid từ các tế bào mỡ, đều kích thích sự hình thành xơ [46]. Sự ức chế tái tạo tế bào gan Uống rượu kéo dài ức chế sự tăng sinh tế bào gan trên chuột thực nghiệm. Dùng rượu dài hạn gây chết tế bào gan và ức chế sự tăng sinh tế bào gan, góp phần vào sinh bệnh học BGDR [46]. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh gan do rượu 1.
Lâm sàng BGDR diễn biến âm thầm (ngoại trừ viêm gan do rượu cấp tính), ở giai đoạn sớm, các triệu chứng lâm sàng rất nghèo nàn và không điển hình cho đến khi bệnh tiến triển đến giai đoạn xơ hóa gan và xơ gan. Gan nhiễm mỡ là giai đoạn sớm nhất của quá trình tổn thương gan do rượu, đặc trưng bởi tình trạng tăng lượng mỡ trong gan do các rối loạn chuyển hóa lipid khi sử dụng rượu. Giai đoạn này, tế bào gan chưa bị tổn thương, tổ 8 chức xơ chưa hình thành cùng với tình trạng tăng tích tụ mỡ trong gan nên độ cứng của gan bình thường hoặc giảm nhẹ [29]. Gan nhiễm mỡ đơn thuần thường không có triệu chứng đặc hiệu, khám lâm sàng có thể thấy gan to.
Gan nhiễm mỡ có thể tự hồi phục hoàn toàn nếu bệnh nhân ngừng uống rượu [15]. Bệnh nhân có thể có triệu chứng của hội chứng cai rượu sau khi ngừng sử dụng rượu vài ngày. Các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình bao gồm khó chịu, lo lắng, nhức đầu, vã mồ hôi, da ẩm, nhịp tim nhanh và run tay. Các triệu chứng nặng: ảo giác thị giác cùng với sự kích động, co giật và sốt [15].
Nếu bệnh nhân tiếp tục sử dụng rượu, bệnh sẽ tiến triển từ gan nhiễm mỡ sang viêm gan do rượu (giai đoạn xơ hóa gan). Lúc này, các tế bào gan bắt đầu bị phá hủy, thâm nhiễm tế bào viêm vào tổ chức liên kết, tổ chức xơ bắt đầu hình thành. Triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất của viêm gan do rượu là vàng da, vàng da ngày càng tăng dần có thể vàng da đậm, kèm theo có đau mỏi cơ, 40% các trường hợp có cổ trướng, gày sút cân. Một số bệnh nhân có thể sốt, cùng với tăng số lượng bạch cầu nên rất dễ chẩn đoán nhầm với nhiễm trùng huyết mà không nghĩ đến viêm gan do rượu [15].
Một số bệnh nhân có thể biểu hiện tình trạng viêm gan cấp với các triệu chứng: mệt mỏi khó chịu, đau hạ sườn phải, vàng da, sốt đôi khi cao tới 390C, gan to đau, lách to, tăng đột ngột bilirubin huyết thanh. Khoảng 40% các trường hợp bệnh diễn biến nặng ngay sau khi nhập viện. Tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày ở bệnh nhân viêm gan do rượu cấp mức độ nặng là 25%-35% [36].Từ giai đoạn viêm gan, quá trình phá hủy tế bào gan và phát triển tổ chức xơ bắt đầu diễn ra làm cho độ cứng của gan tăng dần. Mức độ xơ hóa càng nặng thì độ cứng của gan càng cao [29].