Chương 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về insulin Insulin được khám phá bởi Frederick Banting, Charles Best và John Macleod tại Đại học Toronto vào năm 1921 và sau đó được James Collip tinh chế. Đó là một trong những bước đột phá y học vĩ đại nhất trong lịch sử, kích hoạt một thế kỷ phát hiện bệnh tiểu đường và đã cứu sống hàng triệu người trên khắp thế giới [45]. Trải qua một trăm năm sử dụng và không ngừng cải tiến, hoàn thiện thiết bị cũng như kỹ thuật, song song với sự ra đời những nhóm thuốc hạ đường huyết mới, insulin vẫn là liệu pháp điều trị quan trọng đối với những bệnh nhân ĐTĐ trong tương lai gần.
Vai trò của insulin trong điều trị đái tháo đường * Sử dụng insulin trong điều trị đái tháo đường typ 1 Insulin là phương pháp điều trị chính cho những người mắc bệnh đái tháo đường typ 1. Theo khuyến cáo của ADA năm 2022, Bệnh nhân ĐTĐ type 1 nên được điều trị bằng chế độ tiêm nhiều mũi trong ngày, insulin nền - insulin trước bữa ăn (basal-bolus) hoặc insulin tiêm liên tục dưới da. Các bệnh nhân ĐTĐ type 1 nên dùng insulin analog nhanh trước bữa ăn để hạn chế nguy cơ hạ đường huyết [15]. * Sử dụng insulin trong điều trị đái tháo đường typ 2 Trong điều trị đái tháo đường typ 2, sử dụng sớm insulin nên cân nhắc nếu có bằng chứng của dị hoá (giảm cân), triệu chứng tăng đường huyết, hoặc nếu mức HbA1C ≥ 9% hoặc mức glucose rất cao ≥ 300mg/dL (16,7 mmol/L) [6].
Lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị của bệnh nhân đái tháo đường typ 2 được trình bày trong hình 1. dưới đây: 3 Hình 1. Lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị của bệnh nhân đái tháo đường typ 2 [6] Ngoài ra liệu pháp insulin cũng là lựa chọn để phối hơp điều trị trên những bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị với phác đồ điều trị đường uống. Chiến lược sử dụng insulin được trình bày trong hình 1.
dưới đây: 4 Hình 1. Sơ đồ điều trị với insulin [6] 5 1. Phân loại * Phân loại theo cấu trúc phân tử - Insulin người (insulin thường): được tổng hợp bằng phương pháp tái tổ hợp DNA, rất tinh khiết, ít gây dị ứng và đề kháng do tự miễn và loạn dưỡng mô mỡ tại chỗ tiêm. Ở Việt Nam hiện có insulin thường (regular insulin) và NPH (Neutral Protamine Hagedorn).
- Insulin analog: tổng hợp bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA nhưng có thay đổi cấu trúc bằng cách thay thế một vài acid amin hoặc gắn thêm chuỗi polypeptide để thay đổi dược tính. Hiện có một số loại như insulin tác dụng nhanh như aspart, lispro, glulisine và loại tác dụng kéo dài như detemir, glargine, degludec [6]. * Phân loại theo đặc tính dược lý Theo đặc tính dược lý, insulin có thể được chia thành 4 nhóm: - Insulin tác dụng nhanh, ngắn: insulin người (regular insulin), insulin analog tác dụng nhanh, ngắn (insulin lispro, aspart, glulisine). - Insulin tác dụng trung bình, trung gian: insulin NPH (Neutral Protamine Hagedorn hoặc Isophane insulin).
- Insulin tác dụng chậm, kéo dài: insulin glargine, detemir, degludec. - Insulin trộn, hỗn hợp: gồm 2 loại tác dụng nhanh và tác dụng dài trong một lọ hoặc bút tiêm. Thuốc sẽ có 2 đỉnh tác dụng, insulin tác dụng nhanh để chuyển hoá carbohydrat trong bữa ăn và insulin tác dụng dài để tạo nồng độ insulin nền giữa các bữa ăn [6]. Đặc điểm sinh khả dụng của các loại insulin được trình bày trong bảng 1.
Sinh khả dụng các loại insulin [6] Khởi đầu Đỉnh tác Thời gian kéo Loại insulin tác dụng dụng dài tác dụng Insulin aspart, lispro glulisine 5 - 15 phút 30 - 90 phút 3 - 4 giờ Insulin regular 30 - 60 phút 2 giờ 6 - 8 giờ Insulin NPH 2 - 4 giờ 6 - 7 giờ 10 - 20 giờ Insulin glargine 30 - 60 phút Không đỉnh 24 giờ Insulin detemir 30 - 60 phút Không đỉnh 24 giờ Insulin degludec 30 - 90 phút Không đỉnh 42 giờ * Phân loại theo đường dùng Theo đường dùng, insulin có thể chia thành 2 nhóm: - Insulin đường tiêm, gồm: + Insulin tiêm dưới da là đường dùng phổ biến nhất của insulin, sử dụng bơm tiêm đi cùng lọ thuốc tiêm hoặc bút tiêm; ngoài ra insulin người có thể tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch. + Insulin truyền liên tục dưới da (CSII - Continuous Subcutaneous Insulin Infusion) thông qua dụng cụ là bơm tiêm insulin (insulin pump). - Insulin không phải đường tiêm: + Insulin dạng khí dung (inhaled insulin). + Insulin đường trong khoang miệng (buccal insulin).
Tuy nhiên, insulin truyền liên tục dưới da, dạng khí dung và đường trong khoang miệng chưa được sử dụng phổ biến [21]. Thời điểm tiêm insulin Thời điểm tiêm insulin tuỳ thuộc vào loại insulin đang sử dụng. Khoảng cách giữa thời điểm tiêm insulin và bữa ăn có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn của insulin. Lý tưởng nhất, insulin tác dụng ngắn (regular) nên dùng khoảng 30 phút trước bữa ăn do thời gian khởi phát chậm.
Insulin tác dụng 7 nhanh (lispro, aspart và glulisine) có thể được tiêm trong vòng 15 phút trước hoặc ngay sau bữa ăn. Insulin tác dụng trung bình và dài (detemir và glargine) nên được tiêm cùng một thời điểm mỗi ngày và không cần liên quan đến bữa ăn. Insulin tác dụng siêu dài có thể được tiêm bất cứ lúc nào, bất kể thời gian của bữa ăn hoặc thời điểm tiêm ngày hôm trước. Đối với insulin trộn, insulin trộn ngắn (regular/NPH) nên được tiêm khoảng 30 phút trước bữa ăn và insulin trộn nhanh (aspart/NPA, lispro/NPL) có thể tiêm trong vòng 15 phút trước hoặc ngay sau ăn [5].
Bảo quản insulin Việc bảo quản insulin cần tuân theo những khuyến nghị của nhà sản xuất. Bút tiêm và lọ thuốc tiêm chưa sử dụng nên được bảo quản trong ngăn mát tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8°C, nhưng không đông lạnh. Nếu đông lạnh, insulin nên được loại bỏ. Bút tiêm và lọ thuốc tiêm insulin nên được đưa ra và giữ ở nhiệt độ phòng trong ít nhất 30 phút trước khi sử dụng.
Insulin đang sử dụng nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng (< 25°C) nơi mát mẻ và tránh ánh sáng. Thời gian sử dụng insulin sau khi mở nắp tối đa là 28 ngày theo khuyến nghị của nhà sản xuất [11]. Sản phẩm insulin điều trị ngoại trú tại Trung tâm Y tế huyện Hưng Nguyên có yêu cầu bảo quản của nhà sản xuất như sau: Bảng 1. Thuốc insulin tại Trung tâm Y tế huyện Hưng Nguyên [11] Đơn Điều kiện bảo Điều kiện bảo Tên biệt STT vị quản chưa mở quản khi đang Hạn dùng dược tính nắp sử dụng 1 Polhumin Lọ Bảo quản trong Sau khi mở lần 36 tháng Mix-2 tủ lạnh (2 - 8oC).
đầu, ống thuốc Không để đông có thể bảo quản lạnh. Bảo quản ở nhiệt độ lên trong bao bì gốc đến 25oC, cho tránh ánh sáng. Tác dụng không mong muốn của insulin 1. Hạ đường huyết Hạ đường huyết là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi tiêm insulin.
Hạ đường huyết có thể gặp trong các trường hợp: tiêm quá liều insulin, bỏ bữa ăn hoặc ăn muộn sau khi tiêm, vận động nhiều…[6] Chẩn đoán hạ đường huyết: - Triệu chứng lâm sàng: + Các triệu chứng gợi ý hạ đường huyết: • Bệnh nhân cảm thấy mệt đột ngột, cảm giác đói cồn cào không giải thích được, có thể có chóng mặt, hồi hộp, đánh trống ngực, lo âu, hốt hoảng hoặc kích động, loạn thần. • Bệnh nhân có các biểu hiện nhịp tim nhanh, thường nhanh xoang, có thể gặp cơn nhịp nhanh thất hoặc trên thất, tăng huyết áp tâm thu, có thể có cơn đau thắt ngực. + Hôn mê hạ đường huyết: • Giai đoạn nặng, bệnh nhân có thể có hôn mê hạ đường huyết, có thể xuất hiện đột ngột không báo trước. Hôn mê thường xuất hiện nối tiếp các triệu chứng hạ đường huyết nhưng không được điều trị kịp thời.
Bệnh nhân thường hôn mê yên lặng và sâu [1], [12]. - Mức độ hạ glucose huyết: + Mức 1: Glucose < 3,9 mmol/L và ≥ 3,0 mmol/L. + Mức 2: Glucose < 3,0 mmol/L. + Mức 3: Hạ đường huyết mức độ nặng, BN có rối loạn ý thức và/hoặc có thay đổi biểu hiện toàn thân cần xử trí cấp cứu [6].
Tác dụng không mong muốn tại vị trí tiêm * Loạn dưỡng mỡ Loạn dưỡng mỡ là một rối loạn về mô mỡ tại vị trí tiêm insulin. Có 2 loại 9 loạn dưỡng mỡ chính là teo mô mỡ và phì đại mô mỡ. Teo mô mỡ là sự mất các tế bào mỡ, được biểu hiện lâm sàng là vết thụt hay lõm trên da, trong khi đó phì đại mô mỡ là sự tăng sinh các tế bào mỡ, biểu hiện lâm sàng là các cục sưng hay cứng mô mỡ. Teo mô mỡ do insulin được đặc trưng lâm sàng bởi vết cắt tân sinh có thể nhìn thấy và sờ thấy teo mô mỡ dưới da tại chỗ tiêm.
Cơ chế teo mô mỡ vẫn chưa được biết đến nhưng có thể liên quan đến quá trình viêm thông qua trung gian miễn dịch với sự giải phóng các enzym lysosom làm mất tế bào mỡ dưới da, liên quan đến sử dụng insulin động vật và insulin không tinh khiết. Tỷ lệ teo mô mỡ giảm xuống khi sử dụng insulin có độ tinh khiết cao và hiếm khi xảy ra với insulin người tái tổ hợp. Teo mô mỡ cũng có thể xảy ra với truyền insulin dưới da liên tục, insulin hấp thu nhanh và nhiều hơn một loại insulin analog trên cùng một bệnh nhân. Sử dụng lặp lại cùng một vị trí tiêm và tái sử dụng kim tiêm làm tăng nguy cơ teo mô mỡ.
Teo mô mỡ hiếm khi có thể tự phục hồi [40]. Phì đại mô mỡ là một biến chứng về da phổ biến khi tiêm insulin không đúng kỹ thuật trong thời gian dài. Khác với teo mô mỡ, phì đại mô mỡ không thông qua miễn dịch và xảy ra với bất kể loại insulin nào cũng như cách dùng nào. Thiếu luân chuyển vị trí tiêm, tần suất tái sử dụng kim nhiều lần đã được chứng minh là có liên quan đến sự xuất hiện phì đại mô mỡ [19].
Bệnh nhân thường tiêm lặp lại vào vùng có phì đại mô mỡ do cảm thấy ít đau hơn. Tuy nhiên, các vùng này có ít mạch máu hơn nên khả năng hấp thu insulin bị thay đổi trở nên khó dự đoán và thường giảm [33]. Bệnh nhân không nên tiếp tục tiêm vào vùng phì đại mô mỡ cho đến khi các mô bất thường lành lại. Nếu trước đó bệnh nhân tiêm vào vùng da có phì đại mô mỡ, khi chuyển sang tiêm ở vùng da bình thường, bệnh nhân nên được cân nhắc giảm liều [26].