Chương 1 TỔNG QUAN 1. Giới thiệu về tình hình sử dụng thuốc kháng sinh và ô nhiễm do sử dụng thuốc kháng sinh 1. Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh trên thế giới Fluoroquinolones là loại kháng sinh phổ rộng được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng từ những năm 1980 và hiện nay vẫn là một trong những nhóm thuốc kháng vi sinh vật quan trọng và thành công nhất. Fluoroquinolones có nguồn gốc từ họ kháng sinh quinolone nhưng đã được phát triển bằng cách bổ sung nguyên tử N và F trong cấu trúc của quinolone nhằm tăng hoạt tính kháng sinh và phổ hoạt động rộng hơn.
Năm 2016, WHO đã phân loại ciprofloxacin (thuộc nhóm Fluoroquinolones) là một loại thuốc kháng sinh rất quan trọng cho y học. Tình trạng sử dụng Fluoroquinolones tràn lan ngày càng gia tăng trên thế giới dẫn đến hiện tượng kháng kháng sinh ở nhiều loài vi khuẩn tăng mạnh [12]. Nhu cầu toàn cầu về sử dụng thuốc kháng sinh tăng mạnh, ước tính tăng 65% trong khoảng thời gian 16 năm từ năm 2000 đến năm 2015 [3]. Mức tiêu thụ các chất kháng sinh như cephalosporin, penicillin và fluoroquinolones tăng lớn nhất trong cùng thời kỳ [3].
Các quốc gia có mức tiêu thụ lớn nhất là Brazil, Ấn Độ, Trung Quốc, Nga và Nam Phi. Một nghiên cứu được thực hiện tại một bệnh viện tư nhân ở bang Rio Grande do Sul (Brazil) đã kết luận rằng thuốc kháng sinh chiếm 52% tổng lượng thuốc được kê cho bệnh nhân. Trong đó, Fluoroquinolones chiếm 13%. Nhìn chung, khoảng 26% thuốc kháng sinh được cho phép sử dụng cho mục đích chữa bệnh trong bệnh viện.
Do đó, các loại thuốc này và chất chuyển hóa của chúng sẽ đào thải vào nước thải bệnh viện và cuối cùng thải vào môi trường xung quanh [12]. Nghiên cứu chỉ ra rằng thời tiết cũng ảnh hưởng lớn đến việc sử dụng kháng sinh dùng cho người, vào mùa đông lượng tiêu thụ kháng sinh lớn nhất ở Bắc Mỹ và Tây Âu, tháng 6 và tháng 7 ở các nước Nam Mỹ, tháng 8 và tháng 9 là các quốc gia ở vùng nhiệt đới [50], [51]. Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh ở người ngày càng gia tăng trên toàn cầu. Đặc biệt là giai đoạn từ năm 2000 đến năm 2010, tổng tiêu thụ kháng sinh toàn cầu tăng hơn 30%.
Thuốc kháng sinh được sử dụng tràn lan, kể cả bệnh nhẹ, bệnh không do vi khuẩn gây ra [36]. 3 Do nhu cầu chữa bệnh và phòng ngừa bệnh ở động vật nên việc sử dụng kháng sinh tăng lên hàng năm [20]. Nhiều nơi trên thế giới sử dụng kháng sinh nhằm mục đích dự phòng [26], [54]. Năm 2010 lượng kháng sinh sử dụng cho mục đích chăn nuôi là gần 64 nghìn tấn, chiếm gần 70% lượng kháng sinh được sản xuất hàng năm trên toàn thế giới [36], [55] và hầu hết các loại thuốc kháng sinh này cũng được sử dụng cho người.
Ở Mỹ nhiều loại kháng sinh được sử dụng để thúc đẩy tăng trưởng cho động vật (khoảng 12 nghìn tấn) hơn là dùng trong y học cho con người [38]. Các nghiên cứu tương tự về ô nhiễm chất kháng sinh tại sông Hàn (Hàn Quốc), suối Ozark (Mỹ), sông Po và Arno (Ý), sông Sindian, Dahan và Gaoping (Đài Loan), sông Seine (Pháp), sông Hoje (Thụy Điển) cũng cho thấy có sự xuất hiện của chất kháng sinh. Sự xuất hiện rộng rãi của Fluoroquinolones (FQ) trong môi trường có thể ảnh hưởng đến các sinh vật dưới nước và trên cạn. FQ nhiễm vào môi trường đất gây phá vỡ hệ vi sinh vật đất, làm xáo trộn cân bằng sinh thái.
Do khả năng phân hủy sinh học thấp, FQ gây tích lũy lâu dài trong nước ngầm và sinh vật dưới nước, làm tăng nguy cơ xuất hiện và lây lan của vi khuẩn kháng thuốc, dẫn đến tác dụng phụ trên vi sinh vật và sức khỏe con người thông qua chuỗi thức ăn [9], [12]. Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh ở Việt Nam Trong những năm gần đây thuốc kháng sinh là một trong những nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất tại Việt Nam, sự đa dạng về chủng loại và số lượng đã đưa thuốc đến gần hơn với hầu hết người dân, trong đó phổ biến nhất bao gồm: amoxicillin (86%), penicillin (12%), erythromycin (5%), tetracyclin (4%) và streptomycin (2%). Năm 2008, tổng kháng sinh sử dụng được ghi nhận ở 15 bệnh viện tham gia nghiên cứu với tỉ lệ sử dụng kháng sinh cao nhất ở bện viện đa khoa tỉnh Bình Định – thuộc khu vực miền Trung. Cũng từ kết quả nghiên cứu trên cho thấy các kháng sinh nhóm cephalosporins được sử dụng phổ biến nhất, tiếp theo là kháng sinh nhóm penicillins, macrolides và quinolones [1].
Ở các bệnh viện ở Việt Nam đang có chi phí tiền thuốc so với tổng chi phí thường xuyên của bệnh viện lên đến 58%; trong đó, chi phí cho kháng sinh chiếm tới 34% trong tổng tiền thuốc. Với các bệnh viện tuyến tỉnh, chi phí kháng sinh lên đến 38,1% so với tổng tiền thuốc; nhưng với các bệnh viện tuyến Trung ương, tỷ lệ này chỉ là 22,3% [1]. Ở Việt Nam kháng sinh cũng được sử dụng với mục đích phòng, trị bệnh và kích thích tăng trưởng trong chăn nuôi và nuôi trồng thủy sản. Tuy nhiên việc kiểm 4 soát sử dụng kháng sinh của người dân vẫn còn hạn chế do nền nông nghiệp Việt Nam vẫn còn nhiều khó khăn.
Người dân lựa chọn kháng sinh dùng trong chăn nuôi phần lớn dựa vào kinh nghiệm bản thân [2], [4]. Kết quả phân tích tại các trang trại tại tỉnh Hưng Yên, Hà Tây (cũ) cho thấy các trang trại này sử dụng kháng sinh nhằm mục đích trị bệnh là chủ yếu. Trong các mẫu thức ăn thì mẫu thức ăn cho lợn bị nhiễm kháng sinh nhiều nhất. Lượng kháng sinh dư thừa sẽ đào thải vào môi trường qua nước tiểu hoặc phân [24].
Trước kia kháng sinh Oxytetracycline là loại được sử dụng phổ biến nhất, nhưng trong những năm gần đây kháng sinh họ quinolones và sulfonamides kết hợp với trimethoprim được sử dụng nhiều hơn. Trong nuôi trồng thuỷ sản kháng sinh được sử dụng trực tiếp vào nguồn nước nuôi hoặc trộn với thức ăn [24]. Nhận thức của người chăn nuôi về sử dụng kháng sinh rất hạn chế. Hiện trạng sử dụng kháng sinh tại địa phương làm tăng nguy cơ kháng thuốc và tồn dư kháng sinh trong trong chăn nuôi, ảnh hưởng xấu đến môi trường sinh thái cũng như sức khoẻ cộng đồng.
Đến năm 2018, Việt Nam cấm sử dụng kháng sinh trong chăn nuôi nhằm mục đích phòng bệnh [15]. Giới thiệu chung về kháng sinh 1. Khái niệm “Thời kỳ vàng son” của kháng sinh bắt đầu từ khi sản xuất penicilin để dùng trong lâm sàng (1941). Khi đó, “kháng sinh được coi là những chất do vi sinh vật tiết ra (vi khuẩn, vi nấm), có khả năng kìm hãm sự phát triển của vi sinh vật khác”.
Sau này, với sự phát triển của khoa học, người ta đã có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (cloramphenicol); tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng sinh hoặc chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (actinomycin). Vì thế định nghĩa kháng sinh đã được thay đổi “Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hoá học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn” [9], [11]. Từ thập niên 60 của thế kỷ trước tới nay, các công trình nghiên cứu thuốc kháng sinh đã có nhiều bước tiến vượt bậc. Hàng năm, số lượng các thuốc kháng ính mới được đưa ra thị trường lên đến hàng chục và tính đến nay số loại kháng sinh có thể đến hàng ngàn.
Hiện nay, có hơn 8000 kháng sinh được biết đến, trong đó có một số ít được sử dụng trong y học. 5 Các kháng sinh được phân loại theo cấu trúc hoá học, từ đó chúng có chung một cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn tương tự (Hình 1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học 1. Kháng sinh họ Quinolone Quinolone là một trong những kháng sinh được sử dụng rộng rãi trong việc điều trị nhiễm trùng ở người và động vật.
Quinolone có thành phần hoá học là dẫn xuất của acid nalidixic. Đây là nhóm kháng sinh tổng hợp hoàn toàn theo con đường hoá học. Fluoroquinolones là một nhóm kháng sinh thuộc họ quinolone trong đó có một nguyên tử F gắn ở vị trí số 6 của hệ thống trung tâm. Phổ của các fluoroquinolons khác nhau qua các thế hệ, do sự khác biệt về cấu trúc, dẫn đến ái lực với enzym mục tiêu thay đổi.
Dựa vào phổ kháng khuẩn, kháng sinh họ quinolone được phân loại thành các thế hệ như trong Hình 1. Các thế hệ kháng sinh nhóm quinolone [3] Quinolone là họ kháng sinh tồn dư nhiều nhất trong thực phẩm. Nhóm kháng sinh này khi tồn dư thì khoảng 65% sẽ bị đào thải ra ngoài qua đường bài tiết do chúng hấp thụ không hoàn toàn trong cơ thể sinh vật và con người [30]. Kháng sinh quinolone tương đối bền nhiệt trong môi trường tự nhiên, một số chất không bền trong không khí ẩm, thời gian bán hủy trong nước tinh khiết của Ciprofloxacin là 90 phút.
Kháng sinh Ciprofloxacin Ciprofloxacin (CIP hoặc CFX). Là thế hệ kháng sinh fluoroquinolone thứ hai có phổ kháng khuẩn rộng. Công thức cấu tạo CIP Hình 1. Mô hình phân tử CIP 7 Bảng 1.
Tính chất hoá lý và tên gọi của kháng sinh Ciprofloxacin Tính chất hoá lý Tên gọi của kháng sinh Công thức phân tử: C17H18FN3O3 Tên theo IUPAC: 1-cyclopropyl-6- M= 331,346 g/mol fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl- Độ hòa tan: 30.000 mg/L 1-ylquinolone-3-carboxylic acid. pKa1 = 6,1; pKa2 = 8,7 Tên khác: Ciloxan, Cipro, Cipro XR, Cipro XL Ciproxin, Ciproflox hay Ciprofloxacino. CIP tan tốt trong dung dịch axit axetic loãng, tan một phần trong nước ở pH = 7, tan rất ít trong ethanol, methylen chloride. Theo đường uống thì có khoảng một nửa đào thải qua nước tiểu, khoảng hai phần ba liều đào thải qua nước tiểu khi tiêm tĩnh mạch và số ít thì theo phân.
Thời gian bán hủy của CIP phụ thuộc nhiều vào điều kiện môi trường, trong môi trường nước tinh khiết có ánh sáng là 90 ngày, trong nước sông có ánh sáng là 275 ngày [18]. CIP chống lại cả vi khuẩn gram dương và gram âm. Do đó, kháng sinh này được chỉ định dùng cho các bệnh nhiễm khuẩn như hô hấp, nhiễm khuẩn xương và khớp. CIP làm giảm hoạt động của các enzyme tham gia vào quá trình sao chép AND ở vi khuẩn [25].
Do đó, CIP được xem là "vũ khí chiến lược" dành cho các trường hợp vi khuẩn không đạt hiệu quả với kháng sinh khác.