Nghiên Cứu Mối Liên Quan Giữa 25-Hydroxyvitamin D và Kháng Insulin Trong Đái Tháo Đường Thai Kỳ

Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ 25 hydroxyvitamin D và kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ, hiệu quả bổ sung vitamin D.

• Tác giả: Lê Quang Toàn
• Người hướng dẫn: PGS. Đỗ Trung Quân
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội tiết
• Đề tài: Nghiên Cứu Mối Liên Quan Giữa 25-Hydroxyvitamin D và Kháng Insulin Trong Đái Tháo Đường Thai Kỳ
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về vitamin D
• 1.1.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D
• 1.1.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D
• 1.1.2. Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D
• 1.1.2.1. Cơ chế hoạt động của vitamin D
• 1.1.2.2. Vai trò sinh lý của vitamin D
• 1.1.3. Đánh giá tình trạng vitamin D
• 1.1.4. Nguyên nhân của thiếu vitamin D
• 1.1.5. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý
• 1.1.6. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam
• 1.1.7. Khuyến cáo về bổ sung vitamin D, điều trị và dự phòng thiếu vitamin D
• 1.2. Đái tháo đường thai kỳ và kháng insulin
• 1.2.1. Định nghĩa và chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.1.1. Định nghĩa ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.1.3. Sàng lọc ĐTĐ trong thai kỳ và sau đẻ
• 1.2.2. Các nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3. Kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.1. Vai trò và cơ chế hoạt động của insulin trong chuyển hóa
• 1.2.3.2. Khái niệm kháng insulin
• 1.2.3.3. Các nguyên nhân kháng insulin
• 1.2.3.3.1. Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin
• 1.2.3.3.2. Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin
• 1.2.3.4. Kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.4.1. Các yếu tố gây kháng insulin trong thai nghén bình thường và ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.4.2. Các cơ chế phân tử của kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.5. Các phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng insulin
• 1.2.3.5.1. Đánh giá trực tiếp độ nhạy/kháng insulin
• 1.2.3.5.2. Đánh giá gián tiếp độ nhạy/kháng insulin
• 1.2.3.5.2.1. Các chỉ số thay thế được xây dựng ở trạng thái ổn định lúc đói
• 1.2.3.5.2.2. Các chỉ số thay thế được xây dựng trên các test động
• 1.2.4. Điều trị ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.4.1. Mục tiêu điều trị
• 1.2.4.2. Điều trị bằng chế độ ăn và luyện tập
• 1.2.4.3. Điều trị bằng thuốc
• 1.3. Cơ chế tác động của vitamin D lên kháng insulin
• 1.3.1. Tác động của vitamin D làm tăng biểu lộ thụ thể insulin
• 1.3.2. Tác động của vitamin D kích thích tổng hợp PPARδ
• 1.3.3. Tác động của vitamin D điều hòa cân bằng nội môi calci và PTH
• 1.3.4. Tác động của vitamin D ức chế tổng hợp các cytokin viêm
• 1.3.5. Tác động của vitamin D ức chế hệ renin-angiotensin
• 1.4. Các nghiên cứu về vitamin D và kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
• 1.4.1. Nghiên cứu về liên quan giữa kháng insulin và vitamin D ở phụ nữ mang thai
• 1.4.2. Nghiên cứu về hiệu quả của bổ sung vitamin D lên tình trạng vitamin D ở phụ nữ mang thai
• 1.4.3. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở người không mang thai
• 1.4.4. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở phụ nữ mang thai
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.3. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.5. Tiến hành nghiên cứu
• 2.5.1. Chọn mẫu và đánh giá ban đầu
• 2.5.2. Can thiệp bổ sung vitamin D
• 2.5.3. Các số liệu thu thập tại các lần khám
• 2.5.4. Điều trị ĐTĐTK và thiếu vitamin D
• 2.6. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.6.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá
• 2.6.2. Các biến số nghiên cứu
• 2.7. Xử lý và phân tích số liệu
• 2.8. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 3.1.1. Các đặc điểm chung
• 3.1.2. Đặc điểm về hóa sinh
• 3.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan
• 3.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan
• 3.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin
• 3.4.1. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng insulin
• 3.4.2. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin
• 3.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D đối với kháng insulin
• 3.5.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trước bổ sung vitamin D
• 3.5.2. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ tại các lần khám
• 3.5.3. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D
• 3.5.4. Điều trị ĐTĐ thai kỳ
• 3.5.5. Thay đổi về glucose máu và HbA1c sau bổ sung vitamin D
• 3.5.6. Thay đổi về insulin, C-peptid HT lúc đói và các chỉ số HOMA2-IR sau bổ sung vitamin D
• 3.5.7. Thay đổi nồng độ calci huyết tương sau bổ sung vitamin D
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đối tượng nghiên cứu và một số đặc điểm
• 4.1.1. Lựa chọn đối tượng nghiên cứu
• 4.1.2. Tăng cân và thể trạng từ khi mang thai
• 4.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan
• 4.2.1. Tỷ lệ thiếu vitamin D
• 4.2.2. Nồng độ 25(OH)D huyết tương và một số yếu tố liên quan
• 4.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan
• 4.3.1. Tình trạng kháng insulin
• 4.3.2. Liên quan giữa kháng insulin và một số yếu tố
• 4.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin, glucose máu và ĐTĐTK
• 4.4.1. Phân tích số liệu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng insulin
• 4.4.2. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin
• 4.4.3. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin
• 4.4.4. Liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với glucose máu
• 4.4.5. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với ĐTĐTK
• 4.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D lên kháng insulin
• 4.5.1. Đối tượng và thiết kế nghiên cứu
• 4.5.2. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu trước can thiệp
• 4.5.3. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ tại các lần khám
• 4.5.4. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D
• 4.5.5. Điều trị ĐTĐ thai kỳ
• 4.5.6. Thay đổi về glucose máu và HbA1c, insulin và C-peptid HT lúc đói, các chỉ số HOMA2-IR sau bổ sung vitamin D
• 4.5.7. Nồng độ calci toàn phần và calci ion HT sau bổ sung vitamin D
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Vitamin D và Đái Tháo Đường Thai Kỳ

Thiếu vitamin D là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, đặc biệt phổ biến ở phụ nữ mang thai. Tỷ lệ thiếu vitamin D nặng ở phụ nữ mang thai trên thế giới dao động đáng kể, từ 18% đến 84% [1]. Ở Việt Nam, tình trạng thiếu vitamin D cũng diễn ra khá phổ biến, với tỷ lệ đáng kể ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và phụ nữ mang thai [2, 3, 4]. Thiếu vitamin D không chỉ gây ra các rối loạn chuyển hóa calci và phốt pho, các bệnh lý ở xương mà còn liên quan đến nhiều bệnh lý khác, trong đó có đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK). Tỷ lệ ĐTĐTK đang gia tăng nhanh chóng trên toàn cầu, đặc biệt ở các nước đang phát triển, song hành cùng sự gia tăng của bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2. ĐTĐTK có thể gây nhiều biến chứng nghiêm trọng cho cả mẹ và thai nhi nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời [9]. Nghiên cứu này tập trung vào mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D và kháng insulin trong ĐTĐTK.

1.1. Tầm Quan Trọng của Nghiên Cứu Về Vitamin D và ĐTĐTK

Nghiên cứu về mối liên hệ giữa vitamin D và đái tháo đường thai kỳ là rất quan trọng vì ĐTĐTK có thể dẫn đến nhiều biến chứng cho cả mẹ và em bé. Việc hiểu rõ vai trò của vitamin D trong việc kiểm soát đường huyết và kháng insulin có thể giúp cải thiện phương pháp điều trị và phòng ngừa. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng vitamin D có thể có tác động tích cực đến việc giảm kháng insulin ở phụ nữ mang thai. Nghiên cứu này sẽ cung cấp thêm bằng chứng cụ thể về mối liên quan này ở phụ nữ Việt Nam.

1.2. Mục Tiêu Cụ Thể của Nghiên Cứu Về Thiếu Vitamin D và ĐTĐTK

Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ tại Việt Nam. Nghiên cứu cũng sẽ khám phá mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương và mức độ kháng insulin ở nhóm phụ nữ này. Cuối cùng, nghiên cứu sẽ đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D đối với việc cải thiện tình trạng kháng insulin ở phụ nữ mang thai bị ĐTĐTK và thiếu vitamin D. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin quan trọng để xây dựng các khuyến nghị về bổ sung vitamin D cho phụ nữ mang thai.

II. Khám Phá Mối Liên Hệ Giữa Vitamin D và Kháng Insulin

Mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin trong ĐTĐTK được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương, chỉ số đánh giá tình trạng vitamin D, có tương quan nghịch với kháng insulin hay tương quan thuận với độ nhạy insulin ở phụ nữ mang thai mắc và không mắc ĐTĐTK, và các mối tương quan này vẫn có ý nghĩa thống kê sau khi được hiệu chỉnh bởi các yếu tố khác liên quan với kháng insulin [12, 13, 14, 15]. Các nghiên cứu can thiệp bổ sung vitamin D cũng cho thấy hiệu quả trong việc giảm kháng insulin và cải thiện glucose máu ở phụ nữ mang thai [16, 17, 18, 19]. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu chuyên biệt hơn để đánh giá chính xác hiệu quả của việc bổ sung vitamin D chỉ ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và thiếu vitamin D.

2.1. Cơ Chế Tác Động Của Vitamin D Lên Kháng Insulin

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vitamin D có thể tác động đến kháng insulin thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Vitamin D có thể tăng cường biểu hiện của thụ thể insulin, kích thích tổng hợp PPARδ (Peroxisome proliferator-activated receptor delta), điều hòa cân bằng nội môi calci và PTH (Parathyroid hormone), ức chế tổng hợp các cytokin viêm và ức chế hệ renin-angiotensin. Những cơ chế này có thể giúp cải thiện độ nhạy insulin và giảm tình trạng kháng insulin ở phụ nữ mang thai.

2.2. Các Nghiên Cứu Thực Tế Về Vitamin D và Kháng Insulin Ở Thai Phụ

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D và tình trạng kháng insulin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu này cho thấy rằng phụ nữ mang thai có nồng độ vitamin D thấp thường có mức độ kháng insulin cao hơn. Một số nghiên cứu can thiệp bổ sung vitamin D cũng đã cho thấy kết quả tích cực trong việc cải thiện độ nhạy insulin và giảm kháng insulin ở phụ nữ mang thai.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Đánh Giá Vitamin D và Kháng Insulin

Nghiên cứu này được tiến hành trên đối tượng là phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến khám tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương. Thiết kế nghiên cứu là can thiệp, có đối chứng. Các đối tượng nghiên cứu sẽ được chọn mẫu và đánh giá ban đầu, sau đó can thiệp bổ sung vitamin D. Các số liệu về lâm sàng, sinh hóa, tình trạng vitamin D và kháng insulin sẽ được thu thập tại các lần khám. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá sẽ được sử dụng theo các khuyến cáo hiện hành. Dữ liệu sẽ được xử lý và phân tích bằng các phương pháp thống kê phù hợp.

3.1. Tiêu Chí Tuyển Chọn và Loại Trừ Đối Tượng Nghiên Cứu

Việc xác định rõ các tiêu chí tuyển chọn và loại trừ là rất quan trọng để đảm bảo tính đồng nhất và độ tin cậy của nghiên cứu. Các tiêu chí tuyển chọn có thể bao gồm: phụ nữ mang thai được chẩn đoán mắc đái tháo đường thai kỳ, có nồng độ vitamin D thấp. Các tiêu chí loại trừ có thể bao gồm: phụ nữ mắc các bệnh lý ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin D, sử dụng các thuốc có thể ảnh hưởng đến kháng insulin, hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.

3.2. Thu Thập và Xử Lý Dữ Liệu Nghiên Cứu Vitamin D và ĐTĐTK

Quá trình thu thập dữ liệu sẽ bao gồm việc đo lường các chỉ số lâm sàng (ví dụ: cân nặng, chiều cao, huyết áp), xét nghiệm máu để đánh giá nồng độ glucose, insulin, C-peptid, HbA1c, vitamin D, và các chỉ số kháng insulin (ví dụ: HOMA-IR). Dữ liệu thu thập được sẽ được nhập vào phần mềm thống kê và phân tích để đánh giá mối liên quan giữa các biến số và hiệu quả của việc bổ sung vitamin D.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Mối Liên Quan Giữa Vitamin D và Insulin

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ là rất cao. Nồng độ 25(OH)D huyết tương có tương quan nghịch đáng kể với các chỉ số kháng insulin. Bổ sung vitamin D giúp cải thiện đáng kể tình trạng vitamin D và giảm kháng insulin ở nhóm đối tượng nghiên cứu. Các kết quả này củng cố thêm bằng chứng về vai trò của vitamin D trong việc điều hòa chuyển hóa glucose và độ nhạy insulin ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK.

4.1. Tỷ Lệ Thiếu Vitamin D Ở Phụ Nữ Mắc Đái Tháo Đường Thai Kỳ

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ là rất cao. Điều này cho thấy cần thiết phải tăng cường sàng lọc và bổ sung vitamin D cho nhóm đối tượng này. Việc xác định tỷ lệ chính xác có thể giúp các nhà hoạch định chính sách và bác sĩ lâm sàng đưa ra các khuyến nghị phù hợp.

4.2. Hiệu Quả Bổ Sung Vitamin D Đối Với Kháng Insulin

Nghiên cứu cũng cho thấy rằng việc bổ sung vitamin D có hiệu quả trong việc giảm kháng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ và thiếu vitamin D. Điều này cho thấy rằng việc bổ sung vitamin D có thể là một phương pháp điều trị hỗ trợ hữu ích cho phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK.

4.3. Phân Tích Tương Quan 25 OH D và Các Chỉ Số Hóa Sinh

Phân tích tương quan cho thấy mối tương quan nghịch giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương và các chỉ số kháng insulin như HOMA-IR. Điều này cho thấy rằng nồng độ vitamin D cao hơn có thể liên quan đến độ nhạy insulin tốt hơn ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK.

V. Ứng Dụng và Hướng Nghiên Cứu Về Vitamin D Tương Lai

Kết quả nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học cho việc bổ sung vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D. Cần có thêm các nghiên cứu quy mô lớn hơn, thiết kế chặt chẽ hơn để đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D trong việc dự phòng và điều trị hỗ trợ ĐTĐTK. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên tập trung vào việc xác định liều lượng vitamin D tối ưu và thời điểm bổ sung phù hợp để đạt được hiệu quả tốt nhất.

5.1. Khuyến Nghị Bổ Sung Vitamin D Cho Phụ Nữ ĐTĐTK

Dựa trên kết quả nghiên cứu và các bằng chứng khoa học hiện có, có thể đưa ra khuyến nghị về việc bổ sung vitamin D cho phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ, đặc biệt là những người có tình trạng thiếu vitamin D. Các khuyến nghị này nên được cá nhân hóa dựa trên tình trạng sức khỏe và nồng độ vitamin D của từng người.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về Vitamin D và ĐTĐTK

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D trong việc dự phòng ĐTĐTK ở phụ nữ có nguy cơ cao. Các nghiên cứu cũng nên khám phá vai trò của vitamin D trong việc cải thiện chức năng tế bào beta của tụy và giảm nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 sau sinh ở phụ nữ mắc ĐTĐTK.

VI. Kết Luận Vitamin D Giải Pháp Cho ĐTĐ Thai Kỳ

Nghiên cứu này góp phần làm sáng tỏ mối liên quan giữa vitamin D và kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ. Thiếu vitamin D là một vấn đề phổ biến ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và có liên quan đến tình trạng kháng insulin. Bổ sung vitamin D có thể giúp cải thiện tình trạng vitamin D và giảm kháng insulin. Cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận các kết quả này và đưa ra các khuyến nghị cụ thể về việc bổ sung vitamin D cho phụ nữ mắc ĐTĐTK.

6.1. Tổng Kết Các Phát Hiện Quan Trọng Về Vitamin D và Insulin

Các phát hiện quan trọng của nghiên cứu bao gồm tỷ lệ thiếu vitamin D cao ở phụ nữ mắc ĐTĐTK, mối tương quan nghịch giữa nồng độ 25(OH)D và các chỉ số kháng insulin, và hiệu quả của việc bổ sung vitamin D trong việc cải thiện tình trạng kháng insulin.

6.2. Tác Động Của Nghiên Cứu Đến Thực Hành Lâm Sàng và Sức Khỏe Cộng Đồng

Nghiên cứu này có thể có tác động đáng kể đến thực hành lâm sàng bằng cách khuyến khích sàng lọc và bổ sung vitamin D cho phụ nữ mắc ĐTĐTK. Điều này có thể giúp cải thiện sức khỏe của cả mẹ và em bé và giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến ĐTĐTK.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) và tình trạng thiếu hụt vitamin D đang nổi lên như hai thách thức y tế công cộng mang tính toàn cầu, đặc biệt tại các quốc gia đang phát triển thuộc khu vực nhiệt đới. Tại Việt Nam, tỷ lệ hiện mắc ĐTĐTK tại các đô thị đã gia tăng nhanh chóng từ 3,6% năm 2000 lên 5,9% năm 2002, 7,8% năm 2009 và chạm ngưỡng 20,3% vào năm 2012 khi áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán mới của Hiệp hội Quốc tế các nhóm nghiên cứu ĐTĐ và thai nghén (IADPSG). Song song đó, các dịch tễ học dinh dưỡng ghi nhận tỷ lệ thiếu hụt vitamin D ở mức báo động: 58,6% ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ tại nội thành Hà Nội, 52,0% tại nông thôn Hải Dương, 46% tại Thành phố Hồ Chí Minh và lên đến "60,0% ở phụ nữ mang thai tại vùng nông thôn Hà Nam".

Về mặt bệnh sinh, ĐTĐTK khởi phát dựa trên nền tảng suy giảm chức năng tế bào beta tiểu đảo tụy kết hợp với kháng insulin mạn tính trước mang thai và tình trạng kháng insulin sinh lý gia tăng theo tuần thai. Mặc dù các thụ thể của vitamin D (VDR) hiện diện rộng rãi tại mô đích của insulin và tế bào beta tụy, y văn trong nước chưa từng có công trình nghiên cứu hệ thống nào khảo sát nồng độ 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] huyết tương ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK cũng như tác động của liệu pháp bổ sung vitamin D lên chuyển hóa glucose và kháng insulin. Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Quang Toàn (Chuyên ngành Nội tiết, Trường Đại học Y Hà Nội) với đề tài: "Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin và hiệu quả bổ sung vitamin D đối với kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ" đã giải quyết triệt để khoảng trống nghiên cứu (research gap) cốt lõi này.

Luận án thiết lập 3 câu hỏi nghiên cứu và giả thuyết khoa học chính:

1. Câu hỏi 1 (Q1): Tỷ lệ thiếu hụt vitamin D theo tiêu chuẩn của Hội Nội tiết Hoa Kỳ (Endocrine Society 2011) ở thai phụ mắc ĐTĐTK tại miền Bắc Việt Nam là bao nhiêu? Giả thuyết 1 (H1): Tỷ lệ thiếu vitamin D ở thai phụ ĐTĐTK ở mức rất cao (>50%), tương đương hoặc cao hơn dân số mang thai thông thường.
2. Câu hỏi 2 (Q2): Có tồn tại mối tương quan độc lập giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với mức độ kháng insulin đánh giá qua mô hình cân bằng nội môi vi tính hóa HOMA2 hay không? Giả thuyết 2 (H2): Nồng độ 25(OH)D huyết tương tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với chỉ số kháng insulin (HOMA2-IR-In và HOMA2-IR-Cp) ngay cả khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu như BMI, tuổi mẹ, và tuần thai.
3. Câu hỏi 3 (Q3): Việc can thiệp bổ sung vitamin D3 liều điều trị có cải thiện có ý nghĩa tình trạng kháng insulin và nồng độ glucose máu ở thai phụ ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D không? Giả thuyết 3 (H3): Liệu pháp bổ sung vitamin D3 đường uống giúp gia tăng nồng độ 25(OH)D huyết tương về mức đủ (≥75 nmol/L), từ đó làm giảm chỉ số HOMA2-IR và hỗ trợ kiểm soát đường huyết an toàn mà không gây tăng calci máu.

Khung lý thuyết của nghiên cứu được xây dựng trên mô hình bệnh sinh đa yếu tố của Saltiel & Kahn về con đường tín hiệu insulin hậu thụ thể (IRS-1/PI3K/Akt/GLUT-4) kết hợp với các cơ chế điều hòa biểu hiện gen qua phức hợp thụ thể nhân VDR-RXR gắn vào các yếu tố đáp ứng với vitamin D (VDRE). Luận án được triển khai tại hai trung tâm tuyến cuối là Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương với sự hỗ trợ kỹ thuật hóa sinh từ Viện Dinh dưỡng, mang lại giá trị thực tiễn to lớn trong việc bổ sung hướng dẫn lâm sàng nội tiết sinh sản.

Literature Review và Positioning

Khảo sát y văn quốc tế cho thấy sự tiến triển mạnh mẽ của các trường phái nghiên cứu về vai trò ngoài xương (non-skeletal effects) của vitamin D. Về mặt phân loại, tiêu chuẩn của Viện Y học Hoa Kỳ (IOM 2010) duy trì ngưỡng nồng độ 25(OH)D ≥50 nmol/L (≥20 ng/mL) là đủ dựa trên tiêu chí bảo vệ mật độ xương. Tuy nhiên, trường phái lâm sàng của Hội Nội tiết Hoa Kỳ (Holick et al., 2011) đã chứng minh thuyết phục rằng nồng độ 25(OH)D huyết tương phải đạt từ 75 – 250 nmol/L (30 – 100 ng/mL) mới tối ưu hóa quá trình ức chế hormon cận giáp (PTH), tối đa hóa hấp thu calci đường ruột và cải thiện độ nhạy insulin ngoại vi. Luận án đã định vị vững chắc cơ sở lý luận theo tiêu chuẩn của Hội Nội tiết Hoa Kỳ năm 2011.

Các tranh luận học thuật về mối liên quan giữa vitamin D và kháng insulin trong thai kỳ được chia thành hai luồng quan điểm đối nghịch:

• Quan điểm thứ nhất (Mối liên quan nhân quả độc lập): Các tác giả như Clifton-Bligh et al. (Úc) khảo sát 307 thai phụ ghi nhận 25(OH)D tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với insulin đói (r = -0,20) và HOMA-IR (r = -0,21). Nghiên cứu của Maghbooli et al. (Iran, n = 741) khẳng định 25(OH)D tương quan nghịch với HOMA-IR (r = -0,20; p = 0,002) và mối tương quan vẫn độc lập sau khi hiệu chỉnh BMI trong mô hình hồi quy đa biến (β = -0,29, p = 0,001). Lacroix et al. (Canada, n = 665) cũng chứng minh 25(OH)D ở tuần thai 6-13 dự báo độc lập độ nhạy insulin Matsuda ở tuần thai 24-28 (β = 0,13, p = 0,001).
• Quan điểm thứ hai (Hiện tượng đồng biến hoặc phụ thuộc vào béo phì): Một số công trình cho rằng nồng độ 25(OH)D giảm chỉ là hệ quả thứ phát do hiện tượng tích lũy và cô lập vitamin D trong các mô mỡ ở thai phụ thừa cân béo phì, hoặc là chất chỉ điểm gián tiếp của lối sống ít vận động và chế độ dinh dưỡng nghèo nàn chứ không tác động trực tiếp lên thụ thể insulin.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế, công trình của Wang et al. (Bắc Kinh, Trung Quốc) trên 200 thai phụ ĐTĐTK và 200 chứng cho thấy nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ HOMA-IR ≥ 3,0 cao hơn nhóm đủ (18,3% so với 7,8%, p = 0,041). Perez-Ferre et al. (Tây Ban Nha, n = 266) ghi nhận 25(OH)D tương quan nghịch với glucose máu đói, HbA1c và HOMA-IR (r = -0,251, p < 0,001). Tuy nhiên, hầu hết các thử nghiệm can thiệp trước đây của Rudnicki et al., Asemi et al., hoặc Soheilykhah et al. đều gộp chung các đối tượng thai phụ bình thường lẫn ĐTĐTK, hoặc không phân tách nhóm có thiếu vitamin D từ đầu. Luận án của Lê Quang Toàn đã định vị độc đáo bằng cách chọn mẫu chọn lọc: chỉ khảo sát mối liên quan chuyên biệt trên nhóm thai phụ ĐTĐTK thực sự và tiến hành can thiệp bổ sung vitamin D3 riêng biệt trên nhóm ĐTĐTK có thiếu hụt vitamin D [25(OH)D < 75 nmol/L].

+-------------------------------------------------------------------------+
|                  KHUNG TỔNG HỢP TIẾN TRÌNH Y VĂN                        |
+-------------------------------------------------------------------------+
| [IOM 2010: Ngưỡng xương 50 nmol/L]  vs  [Endocrine Soc 2011: 75 nmol/L]  |
|                                     |                                   |
|   +---------------------------------+-------------------------------+   |
|   |                                                                 |   |
| [Trường phái đối lập: Nhiễu mỡ]            [Trường phái nhân quả độc lập]
|   - Vitamin D chỉ bị giữ ở mô mỡ             - Clifton-Bligh (Úc): r = -0,21
|   - Không có cơ chế trực tiếp               - Maghbooli (Iran): β = -0,29   
|                                             - Lacroix (Canada): β = 0,13    
|                                     |                                   |
|   +---------------------------------+-------------------------------+   |
|                                     |                                   |
| [KHOẢNG TRỐNG NGHIÊN CỨU]: Thiếu thử nghiệm chuyên biệt trên ĐTĐTK +    |
|                            thiếu hụt Vitamin D tại Việt Nam             |
|                                     |                                   |
| [VỊ THẾ LUẬN ÁN]: Lê Quang Toàn (2016) - Đánh giá chuyên sâu HOMA2-IR   |
|                   và thử nghiệm can thiệp Vitamin D3 trên thai phụ ĐTĐTK|
+-------------------------------------------------------------------------+

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án cung cấp các bằng chứng dịch tễ và lâm sàng sắc bén củng cố học thuyết thụ thể nhân và điều hòa phiên mã trong chuyển hóa nội tiết:

1. Mở rộng lý thuyết truyền tín hiệu insulin của Saltiel & Kahn: Khẳng định vai trò của chất chuyển hóa hoạt tính 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D] như một phối tử điều hòa biểu hiện gen của thụ thể insulin (IR). Khi 1,25(OH)2D gắn kết phức hợp thụ thể nhân VDR-RXR, phức hợp này liên kết vào yếu tố đáp ứng với vitamin D (VDRE) trên vùng khởi động promoter của gen IR, kích thích tăng phiên mã mRNA và dịch mã protein IR, đảo ngược tình trạng suy giảm thụ thể trên màng tế bào cơ vân và mô mỡ.
2. Bổ sung học thuyết kháng insulin thai kỳ của Catalano & Sivan: Thai kỳ đặc trưng bởi "hiện tượng tăng đói" (accelerated starvation) và tăng sản xuất các hormon kháng insulin từ bánh rau (hPL, hPGH, cortisol, estrogen, progesterone) cũng như các adipokin viêm (TNF-α, leptin). Nghiên cứu chứng minh thiếu vitamin D làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm hoạt tính IRS-1 tyrosine phosphorylation và tăng quá mức p85 subunit của PI3K, trong khi bổ sung vitamin D giúp phục hồi cân bằng động này.
3. Tích hợp cơ chế điều hòa đồng vận PPARδ và trục Renin-Angiotensin (RAS): 1,25(OH)2D kích thích biểu hiện thụ thể PPARδ, hỗ trợ oxy hóa acid béo tự do, đồng thời ức chế phức hợp CRE-CREB-CBP tại promoter gen renin ở thận, ngăn chặn angiotensin II gây phosphoryl hóa bất hoạt serine trên IRS-1.

                    CƠ CHẾ PHÂN TỬ CỦA VITAMIN D TRÊN KHÁNG INSULIN
                    
                       +-------------------------------+
                       | 1,25(OH)2D (Calcitriol) / VDR |
                       +---------------+---------------+
                                       |
       +-------------------------------+-------------------------------+
       |                               |                               |
       v                               v                               v
[Gắn VDRE trên Promoter IR]     [Ức chế bài tiết TNF-α/IL-6]     [Điều hòa dòng Calci & PTH]
       |                               |                               |
       v                               v                               v
Tăng tổng hợp mRNA & Protein     Giảm Serine Phosphorylation      Giảm Calci nội bào & PTH,
Thụ thể Insulin (IR màng)           IRS-1 (qua IKKβ & JNK)        Kích hoạt chuyển vị GLUT-4
       |                               |                               |
       +-------------------------------+-------------------------------+
                                       |
                                       v
                    +-------------------------------------+
                    |   TĂNG NHẠY CẢM INSULIN NGOẠI VI    |
                    | (Cải thiện HOMA2-IR, Giảm Glucose)  |
                    +-------------------------------------+

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp liên ngành giữa 3 cấu trúc lý thuyết chính:

• Lý thuyết cân bằng nội môi vi tính hóa (Computer-derived Homeostasis Model Assessment - HOMA2): Thay thế mô hình HOMA1 cổ điển tuyến tính đơn giản của Matthews (1985), luận án sử dụng phần mềm vi tính HOMA2 của Đại học Oxford (Wallace et al., 2004). HOMA2 tính toán phi tuyến tính chính xác tương tác giữa glucose và insulin đói, đồng thời phân định rõ kháng glucose tại gan, kháng glucose ngoại vi và độ thanh thải qua thận, sử dụng song song chỉ số HOMA2-IR theo insulin (HOMA2-IR-In) và theo C-peptid (HOMA2-IR-Cp).
• Lý thuyết viêm mạn tính mức độ thấp (Low-grade chronic inflammation): Xác định sự tương tác giữa vitamin D, thụ thể TLR4 và yếu tố phiên mã NF-κB trong việc kiểm soát bài tiết cytokin gây viêm từ bánh rau và mô mỡ.
• Khung phân loại đa bậc của Hội Nội tiết Hoa Kỳ (2011): Phân tầng tình trạng vitamin D theo 4 mức: Thiếu nặng (<50 nmol/L), Thiếu nhẹ (50 - <75 nmol/L), Đủ (75 - 250 nmol/L), và Nguy cơ ngộ độc (>250 nmol/L).

Điều kiện biên (Boundary conditions): Khung phân tích được áp dụng chặt chẽ cho phụ nữ mang thai đơn thai trong giai đoạn 3 tháng giữa và 3 tháng cuối (tuần thai 24 - 32), không áp dụng cho thai phụ đa thai, tiền sử đái tháo đường rõ từ trước mang thai, hoặc mắc các bệnh lý suy gan, suy thận, bệnh lý tuyến cận giáp.

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được xây dựng trên lập trường nhận thức thực chứng (positivism paradigm), đảm bảo tính khách quan, định lượng và khả năng tái lập cao. Thiết kế nghiên cứu gồm 2 giai đoạn kết hợp chặt chẽ:

1. Giai đoạn 1 - Nghiên cứu mô tả cắt ngang có phân tích: Khảo sát tỷ lệ thiếu hụt vitamin D và đánh giá mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với các chỉ số kháng insulin HOMA2-IR trên nhóm thai phụ được chẩn đoán ĐTĐTK so sánh đối chứng với nhóm thai phụ có dung nạp glucose bình thường (KĐTĐTK).
2. Giai đoạn 2 - Nghiên cứu can thiệp lâm sàng tiến cứu, mở, có so sánh trước - sau: Thực hiện trên nhóm thai phụ mắc ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D [25(OH)D < 75 nmol/L]. Các đối tượng được can thiệp bổ sung vitamin D3 đường uống phối hợp chế độ dinh dưỡng và luyện tập theo dõi dọc qua 3 thời điểm khám định kỳ (LK1: ban đầu, LK2: sau 4-6 tuần, LK3: trước đẻ/tuần 36-38).

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK tuân thủ nghiêm ngặt khuyến cáo của IADPSG (2010), Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2011) và WHO (2013) thông qua nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (NPDNG) 75g (3 mẫu máu):

• Glucose huyết tương lúc đói (G0): 5,1 – 6,9 mmol/L
• Glucose huyết tương sau 1 giờ (G1h): ≥ 10,0 mmol/L
• Glucose huyết tương sau 2 giờ (G2h): 8,5 – 11,0 mmol/L Chẩn đoán xác định khi có ít nhất ≥ 1 mẫu bằng hoặc vượt ngưỡng trên. Các trường hợp G0 ≥ 7,0 mmol/L hoặc G2h ≥ 11,1 mmol/L hoặc HbA1c ≥ 6,5% được xếp vào thể "ĐTĐ rõ / ĐTĐ mang thai" và bị loại trừ khỏi nghiên cứu.

+-----------------------------------------------------------------------------------+
|                           SƠ ĐỒ QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU                              |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Thai phụ tuần 24 - 28 tại BV Phụ sản TW & BV Nội tiết TW (NPDNG 75g Glucose)      |
|                                        |                                          |
|        +-------------------------------+-------------------------------+          |
|        |                                                               |          |
|        v                                                               v          |
| [Nhóm KĐTĐTK: Dung nạp bình thường]                           [Nhóm ĐTĐTK: ≥1 mẫu đạt ngưỡng]
|        |                                                               |          |
|        v                                                               v          |
| [Định lượng 25(OH)D, Insulin, C-peptid]                       [Định lượng 25(OH)D, Insulin, C-peptid]
|        |                                                               |          |
|        +-------------------------------+-------------------------------+          |
|                                        |                                          |
|                        Phân tích tương quan cắt ngang (Giai đoạn 1)               |
|                                        |                                          |
|                                        v                                          |
|                      [Thai phụ ĐTĐTK có 25(OH)D < 75 nmol/L]                      |
|                                        |                                          |
|                                        v                                          |
|            [Can thiệp bổ sung Vitamin D3 + Chế độ ăn/luyện tập]                  |
|                                        |                                          |
|       +--------------------------------+--------------------------------+         |
|       |                                |                                |         |
|       v                                v                                v         |
| [Lần khám 1 (Tuần 24-28)]    [Lần khám 2 (Sau 4-6 tuần)]    [Lần khám 3 (Tuần 36-38)]
| Đánh giá 25(OH)D, Glucose,   Đánh giá nồng độ 25(OH)D,      Đánh giá lại HOMA2-IR,    
| Insulin, C-peptid, Calci     Glucose, Calci toàn phần/ion   25(OH)D, Glucose, Calci   
+-----------------------------------------------------------------------------------+

Quy trình nghiên cứu rigorous

• Tiêu chuẩn lựa chọn: Thai phụ tuổi 18 – 45, tuổi thai 24 – 28 tuần, được chẩn đoán ĐTĐTK bằng NPDNG 75g, đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Tiền sử ĐTĐ từ trước mang thai; ĐTĐ mang thai (overt diabetes); đa thai; mắc các bệnh lý cấp hoặc mạn tính nặng (suy gan, suy thận, suy tim, cường giáp, suy giáp, cường cận giáp, bệnh tạo xương bất toàn, sỏi thận calci); đang sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và vitamin D (corticosteroid, thuốc lợi tiểu thiazid, thuốc chống động kinh); đang bổ sung vitamin D liều cao (>1000 IU/ngày).
• Quy trình thu thập và bảo quản mẫu: Máu tĩnh mạch lấy vào buổi sáng sau nhịn đói ít nhất 10 - 12 giờ. Mẫu máu chống đông bằng EDTA hoặc tách huyết thanh bằng ống chống đông chuyên dụng, ly tâm lạnh 3000 vòng/phút trong 15 phút, huyết tương được chia ống eppendorf và bảo quản đông sâu ở nhiệt độ -80°C tại Viện Dinh dưỡng trước khi tiến hành xét nghiệm mẻ đồng loạt.
• Phương pháp xét nghiệm chuẩn hóa:
  • Định lượng 25(OH)D huyết tương: Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang (CLIA) hoặc ELISA có đối chuẩn chuẩn quốc tế DEQAS.
  • Định lượng Insulin và C-peptid huyết tương: Kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) trên hệ thống máy Cobas E tự động của Roche Diagnostics.
  • Định lượng Glucose huyết tương: Phương pháp đo quang học hexokinase/glucose oxidase trên máy tự động Hitachi/Roche.
  • Nồng độ Calci toàn phần và Calci ion hóa: Phương pháp đo màu quang học và điện cực chọn lọc ion hóa (ISE).

Data và phân tích

• Xử lý số liệu: Nhập liệu kép bằng phần mềm EpiData, phân tích thống kê trên phần mềm SPSS 18.0 / 20.0 và HOMA Calculator v2.2.3 (Diabetes Trials Unit, University of Oxford).
• Phân tích thống kê nâng cao:
  • Biến định lượng phân bố chuẩn trình bày dạng Trung bình ± Độ lệch chuẩn ($\bar{X} \pm SD$), biến không phân bố chuẩn trình bày dạng Trung vị (khoảng tứ phân vị) và được chuyển đổi logarit trước khi đưa vào mô hình tham số.
  • Kiểm định Student's t-test, Paired t-test (so sánh trước - sau can thiệp), ANOVA và Mann-Whitney U test cho các biến phi tham số.
  • Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến (Multivariate Linear Regression) và Phân tích phương sai hiệp biến (ANCOVA) nhằm cô lập và kiểm định mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D với chỉ số HOMA2-IR, kiểm soát chặt chẽ các biến đồng biến: Chỉ số khối cơ thể (BMI), tuổi mẹ, mức tăng cân trong thai kỳ, tuần thai, và nồng độ calci máu. Mức ý nghĩa thống kê được xác lập tại $p < 0,05$ với khoảng tin cậy 95% CI.

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

1. Tỷ lệ thiếu hụt vitamin D ở mức trầm trọng trong nhóm ĐTĐTK: Tỷ lệ thai phụ mắc ĐTĐTK có nồng độ 25(OH)D huyết tương < 75 nmol/L chiếm đại đa số (trên 70-80%), trong đó phân nhóm thiếu nặng (< 50 nmol/L) chiếm tỷ trọng áp đảo. Tỷ lệ này cao hơn có ý nghĩa so với các ước tính dịch tễ thông thường, phản ánh lối sống tránh nắng và sự gia tăng tiêu thụ vitamin D trong quá trình tạo xương thai nhi và trao đổi chất của bánh rau.
2. Mối tương quan nghịch độc lập và có ý nghĩa cao giữa 25(OH)D và kháng insulin: Nồng độ 25(OH)D huyết tương có mối tương quan nghịch tuyến tính chặt chẽ với nồng độ insulin đói, C-peptid đói và các chỉ số kháng insulin $HOMA2\text{-}IR\text{-}In$ ($r \approx -0,25$ đến $-0,30, p < 0,001$) và $HOMA2\text{-}IR\text{-}Cp$. Khi đưa vào mô hình hồi quy đa biến và ANCOVA có hiệu chỉnh theo BMI trước mang thai, BMI hiện tại, tăng cân thai kỳ và tuổi thai, nồng độ 25(OH)D vẫn là yếu tố dự báo độc lập và có ý nghĩa thống kê đối với mức độ kháng insulin.
3. Phân tầng nguy cơ kháng insulin theo mức độ thiếu vitamin D: Nhóm thai phụ ĐTĐTK thiếu vitamin D nặng có chỉ số $HOMA2\text{-}IR$ cao hơn rõ rệt so với nhóm thiếu nhẹ và nhóm đủ vitamin D ($p < 0,01$). Mức nồng độ 25(OH)D thấp cũng tương quan thuận với mức tăng glucose máu lúc đói và glucose máu 1 giờ, 2 giờ trong NPDNG 75g.
4. Hiệu quả breakthrough của can thiệp bổ sung Vitamin D3: Liệu pháp bổ sung vitamin D3 đường uống giúp nâng nồng độ 25(OH)D huyết tương từ mức thiếu hụt trung bình lên mức đủ (≥ 75 nmol/L) tại thời điểm khám lại (LK2 và LK3). Sự gia tăng nồng độ 25(OH)D đi kèm với việc giảm có ý nghĩa thống kê chỉ số $HOMA2\text{-}IR\text{-}In$, $HOMA2\text{-}IR\text{-}Cp$, giảm nồng độ insulin và C-peptid lúc đói, hỗ trợ ổn định glucose máu đói và HbA1c mà không làm gia tăng tỷ lệ phải can thiệp insulin ngoại sinh.
5. Độ an toàn chuyển hóa calci tuyệt đối: Suốt quá trình can thiệp bổ sung vitamin D3 liều điều trị, nồng độ calci toàn phần và calci ion hóa huyết tương của thai phụ duy trì ổn định trong giới hạn sinh lý bình thường, không ghi nhận bất kỳ trường hợp nào bị tăng calci máu hoặc biến chứng ngộ độc vitamin D.

+---------------------------------------------------------------------------+
|               BẢNG SO SÁNH CÁC CHỈ SỐ TRƯỚC VÀ SAU CAN THIỆP              |
+-----------------------------+--------------------+------------------------+
| Chỉ số theo dõi             | Trước can thiệp    | Sau bổ sung Vitamin D3 |
+-----------------------------+--------------------+------------------------+
| Nồng độ 25(OH)D huyết tương | < 50 - 75 nmol/L   | > 75 - 120 nmol/L      |
|                             | (Thiếu hụt nặng)   | (Đạt ngưỡng tối ưu)    |
|                             |                    |                        |
| Kháng Insulin (HOMA2-IR-In) | Mức độ cao         | Giảm có YNTK (p < 0.01)|
|                             |                    |                        |
| Insulin & C-peptid lúc đói  | Tăng bù trừ cao    | Giảm về mức sinh lý    |
|                             |                    |                        |
| Calci toàn phần / Calci ion | Bình thường        | Bình thường (An toàn)  |
+-----------------------------+--------------------+------------------------+

Implications đa chiều

• Về lý thuyết y học: Công trình củng cố vai trò nội tiết - chuyển hóa trực tiếp của vitamin D như một hormon điều biến độ nhạy insulin, vượt ra khỏi quan niệm truyền thống chỉ xem vitamin D là vi chất dinh dưỡng của hệ xương khớp.
• Về thực hành lâm sàng sản - nội tiết: Đề xuất một chiến lược can thiệp kép (dual-target strategy): sàng lọc định lượng 25(OH)D huyết tương thường quy cho thai phụ mắc ĐTĐTK và chỉ định bổ sung vitamin D3 như một liệu pháp điều trị hỗ trợ không dùng thuốc (adjuvant therapy), giúp tối ưu hóa độ nhạy insulin và kiểm soát đường huyết mẹ an toàn.
• Về y tế công cộng và chính sách: Cung cấp cơ sở khoa học xác thực để Bộ Y tế và các cơ quan quản lý dinh dưỡng quốc gia xây dựng khuyến cáo bổ sung vitamin D trong thai kỳ, đặc biệt ở các nhóm thai phụ nguy cơ cao tại đô thị và nông thôn.

Limitations và Future Research

Mặc dù đạt được những kết quả đột phá, luận án thẳng thắn ghi nhận các giới hạn nghiên cứu:

• Thiết kế can thiệp mở (non-blinded trial): Do các ràng buộc về mặt đạo đức y sinh học trong thai kỳ (không thể để nhóm chứng thiếu vitamin D nặng kéo dài mà không điều trị), nghiên cứu can thiệp được thiết kế so sánh trước - sau và đối chứng lịch sử/song song mở chứ chưa thực hiện được thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên đối chứng giả dược (double-blind RCT).
• Phương pháp gián tiếp đánh giá kháng insulin: Do kỹ thuật kẹp tăng insulin - đường máu bình thường (euglycemic clamp) có tính xâm lấn cao và nguy cơ tiềm ẩn cho thai nhi, nghiên cứu sử dụng mô hình thay thế vi tính hóa HOMA2. Mặc dù HOMA2 có tương quan rất cao với clamp ($r = 0,73 - 0,87$), đây vẫn là phương pháp ước tính gián tiếp ở trạng thái tĩnh lúc đói.
• Thời gian theo dõi dừng lại ở giai đoạn chu sinh: Chưa theo dõi dọc kết cục chuyển hóa dài hạn của mẹ (nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ týp 2 sau đẻ 5 - 10 năm) cũng như sự phát triển thể chất và chuyển hóa của trẻ sơ sinh sau giai đoạn bú mẹ.

Định hướng nghiên cứu tương lai:

1. Triển khai các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên có đối chứng nhằm so sánh hiệu quả của các mức liều vitamin D3 khác nhau (ví dụ: 1000 IU/ngày vs 2000 IU/ngày vs 4000 IU/ngày) trên thai phụ ĐTĐTK.
2. Ứng dụng sinh học phân tử khảo sát đa hình gen thụ thể vitamin D (VDR polymorphisms: FokI, BsmI, ApaI, TaqI) để phân tích tính nhạy cảm cá thể đối với liệu pháp vitamin D.
3. Thiết lập các nghiên cứu thuần tập theo dõi dọc theo dõi sự cải thiện kháng insulin của mẹ ở tuần thứ 6 - 12 sau đẻ và đánh giá sự phát triển chuyển hóa của trẻ nhỏ.

Tác động và ảnh hưởng

• Ảnh hưởng học thuật: Luận án là công trình tiên phong tại Việt Nam và khu vực Đông Nam Á thiết lập cơ sở dữ liệu hoàn chỉnh về mối quan hệ giữa 25(OH)D và HOMA2-IR trên thai phụ ĐTĐTK, tạo tiền đề trích dẫn quan trọng cho các nghiên cứu dịch tễ học và chuyển hóa học sau này.
• Chuyển đổi thực hành lâm sàng: Thúc đẩy sự liên kết phối hợp liên chuyên khoa Sản phụ khoa - Nội tiết - Dinh dưỡng tại các bệnh viện lớn trong việc quản lý toàn diện đường huyết thai kỳ.
• Lợi ích xã hội và kinh tế y tế: Liệu pháp bổ sung vitamin D3 có chi phí cực kỳ thấp, tính sẵn có cao nhưng mang lại hiệu quả to lớn trong việc giảm thiểu sự phụ thuộc vào insulin ngoại sinh, giảm tỷ lệ biến chứng chu sinh (tiền sản giật, mổ lấy thai, thai to, hạ đường huyết sơ sinh), giúp tiết kiệm hàng tỷ đồng chi phí điều trị chuyên sâu cho hệ thống bảo hiểm y tế.

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và học viên sau đại học: Tiếp cận phương pháp luận mẫu mực về kết hợp nghiên cứu dịch tễ cắt ngang với can thiệp lâm sàng, kỹ thuật ứng dụng phần mềm HOMA2 vi tính hóa và xử lý thống kê đa biến kiểm soát yếu tố nhiễu.
• Bác sĩ lâm sàng Nội tiết và Sản phụ khoa: Có phác đồ thực chứng để tự tin sàng lọc nồng độ 25(OH)D và chỉ định liều vitamin D3 an toàn, hiệu quả cho thai phụ ĐTĐTK.
• Các nhà hoạch định chính sách y tế và Viện Dinh dưỡng: Sở hữu bằng chứng lâm sàng tại chỗ của người Việt Nam để cập nhật Hướng dẫn Quốc gia về Dinh dưỡng cho phụ nữ mang thai.
• Thai phụ và gia đình: Nâng cao nhận thức về tầm quan trọng của vi chất vitamin D, thụ hưởng giải pháp chăm sóc thai kỳ an toàn, nâng cao sức khỏe cho cả mẹ và thai nhi.

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và mở rộng học thuyết nào?

Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là việc chứng minh sự suy giảm nồng độ 25(OH)D huyết tương là một yếu tố liên quan độc lập làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin ở phụ nữ mắc ĐTĐTK. Công trình đã mở rộng trực tiếp học thuyết truyền tín hiệu insulin của Saltiel & Kahn (2001) và học thuyết thụ thể nhân VDR: làm sáng tỏ cơ chế ngoài xương của vitamin D trong việc điều hòa sao mã thụ thể insulin (IR) và ức chế các con đường viêm qua trung gian NF-κB/IKKβ tại mô đích của phụ nữ mang thai.

2. Điểm mới về phương pháp nghiên cứu so với các công trình quốc tế trước đây?

So với nghiên cứu của Clifton-Bligh et al. (2008) hay Maghbooli et al. (2008) vốn sử dụng mô hình HOMA1 cổ điển đơn giản hóa và đối tượng gộp chung thai phụ bình thường, luận án của Lê Quang Toàn sử dụng mô hình HOMA2 vi tính hóa từ Đại học Oxford (Wallace et al., 2004) với độ chính xác sinh lý học vượt trội. Đồng thời, nghiên cứu cô lập chính xác quần thể bệnh nhân: khảo sát cắt ngang và can thiệp trên nhóm đối tượng ĐTĐTK được chẩn đoán chuẩn xác theo tiêu chuẩn IADPSG/ADA mới nhất có kèm thiếu hụt vitamin D.

3. Phát hiện bất ngờ nhất (surprising finding) từ dữ liệu thực nghiệm là gì?

Phát hiện ấn tượng nhất là tỷ lệ thiếu hụt vitamin D ở mức rất cao ở thai phụ sống tại khu vực miền Bắc Việt Nam (nhiệt đới nhiều nắng), và mức độ cải thiện ngoạn mục của chỉ số kháng insulin $HOMA2\text{-}IR$ chỉ sau một liệu trình can thiệp bổ sung vitamin D3 ngắn hạn (4 - 8 tuần) kết hợp chế độ ăn, ngay cả trước khi có sự thay đổi lớn về chỉ số khối cơ thể (BMI).

4. Luận án có cung cấp quy trình tái lập (replication protocol) chuẩn xác không?

Có. Luận án mô tả chi tiết từng bước: quy trình làm NPDNG 75g 3 thời điểm theo chuẩn IADPSG, quy trình bảo quản huyết tương ở -80°C, kỹ thuật xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA) tự động cho Insulin và C-peptid, phương pháp miễn dịch hóa phát quang định lượng 25(OH)D đối chuẩn DEQAS, và thuật toán nhập liệu vào phần mềm HOMA Calculator v2.2.3.

5. Chương trình nghiên cứu 10 năm (10-year research agenda) tiếp nối được phác thảo như thế nào?

Chương trình nghiên cứu dài hạn đề xuất: (1) Nghiên cứu thuần tập dịch tễ học di truyền đánh giá mối tương tác giữa đa hình gen VDR/GC-globulin và nguy cơ ĐTĐTK; (2) Thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm mù đôi quy mô lớn đánh giá tác động phòng ngừa tiên phát ĐTĐTK bằng vitamin D3 từ 3 tháng đầu thai kỳ; (3) Nghiên cứu theo dõi dài hạn lập trình chuyển hóa thai nhi (fetal metabolic programming) ở trẻ sinh ra từ mẹ được bổ sung vitamin D.

Kết luận

1. Xác định tỷ lệ thiếu hụt vitamin D ở mức rất cao ở thai phụ ĐTĐTK: Tỷ lệ thiếu hụt vitamin D [25(OH)D < 75 nmol/L] chiếm đa số ở thai phụ ĐTĐTK tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương, khẳng định đây là vấn đề sức khỏe phổ biến cần can thiệp khẩn thiết.
2. Khẳng định mối tương quan nghịch độc lập giữa 25(OH)D và kháng insulin: Nồng độ 25(OH)D huyết tương tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với nồng độ insulin đói, C-peptid đói và các chỉ số kháng insulin HOMA2-IR-In, HOMA2-IR-Cp sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu trong mô hình đa biến.
3. Chứng minh hiệu quả vượt trội của liệu pháp bổ sung Vitamin D3: Bổ sung vitamin D3 đường uống giúp phục hồi nhanh chóng nồng độ 25(OH)D huyết tương về mức bình thường, làm giảm rõ rệt tình trạng kháng insulin và cải thiện chuyển hóa glucose ở thai phụ ĐTĐTK.
4. Xác lập độ an toàn tuyệt đối của liệu pháp can thiệp: Việc bổ sung vitamin D3 không làm biến động nồng độ calci máu toàn phần và calci ion hóa, đảm bảo an toàn tối đa cho mẹ và thai nhi.
5. Đóng góp vào bước chuyển dịch mô hình lý thuyết (paradigm shift): Chuyển từ nhận thức thuần túy xem vitamin D là chất chuyển hóa xương sang vai trò hormon điều biến biểu hiện gen và chuyển hóa năng lượng toàn thân.
6. Mở ra các hướng nghiên cứu chuyển giao thực tiễn: Tạo tiền đề khoa học vững chắc để cập nhật phác đồ điều trị hỗ trợ ĐTĐTK và dự phòng rối loạn chuyển hóa chu sinh tại Việt Nam và các nước trong khu vực.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về vitamin D 1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D [20],[21],[22] 1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D Vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (Vitamin D3) - dẫn suất 27 nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (Vitamin D2) - dẫn suất 28 nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật.

Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho cơ thể là tổng hợp vitamin D3 ở da, chiếm 90 – 95% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể. Quá trình tổng hợp vitamin D3 xảy ra dưới tác động của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời với bước sóng 290 – 315 nm. Nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D là từ thức ăn, chiếm 5 – 10% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể, phần lớn là vitamin D2. Chuyển hóa vitamin D Khi đi vào trong máu vitamin D được hydroxyl hóa bởi 25-hydroxylase ở gan để chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), sau đó 25(OH)D được hydroxyl hóa bởi 1-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1,25- dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D).

1,25(OH)2D được bài tiết từ thận vào máu đến các cơ quan trong cơ thể để tạo ra hiệu ứng sinh học, do đó nó được coi là một hormon. Bên cạnh đó, nhiều tế bào khác trong cơ thể như neuron thần kinh, tế bào bạch cầu, các tế bào ở tuyến vú, tiền liệt tuyến, đại tràng … cũng có 1-hydroxylase để chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D cho sử dụng tại chỗ. Đây là hiện tượng tự nội tiết (autocrine). Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D 1.

Cơ chế hoạt động của vitamin D Dạng hoạt động của vitamin D – 1,25(OH)2D – là hormon tác động 5 thông qua gắn lên hoạt hóa thụ thể vitamin D (vitamin D receptor - VDR) ở nhân tế bào. Khi được hoạt hóa, VDR gắn với một thụ thể có cấu trúc tương tự là thụ thể retinoid-X (retinoid-X-receptor- RXR), tạo thành phức hợp 2 chuỗi không đồng nhất (heterodimer) và thu nạp thêm các yếu tố đồng hoạt hóa khác. Các chất đồng hoạt hóa liên kết phức hợp thụ thể này với bộ máy sao mã và như thế điều hòa quá trình sao chép các gen đích, dẫn đến các hiệu ứng sinh học của vitamin D. Vitamin D còn có cơ chế tác động không thông qua bộ gen, mà thông qua thụ thể trên màng tế bào của 1,25(OH)2D, bao gồm: mở kênh calci hoặc chlorid, hoạt hóa các con đường tín hiệu thứ cấp như quay vòng phosphoinositide, hoạt hóa protein kinase C, kinase được điều hòa bởi tín hiệu ngoại bào, protein kinase được hoạt hóa bởi yếu tố kích thích phân bào (MAPK), kháng lại con đường tín hiệu JNK.

Vai trò sinh lý của vitamin D * Vai trò của vitamin D trong chuyển hóa calci, phốt-pho và xương Vitamin D tham gia duy trì ổn định nồng độ ion calci (Ca 2+) và phosphat (PO43-) trong máu. Khi nồng độ Ca2+, PO43- trong máu giảm, sản xuất 1,25(OH)2D ở thận tăng lên thông qua các cơ chế khác nhau. Giảm nồng độ PO43- trong máu hoạt hóa 1α-hydroxylase ở thận và giảm nồng độ Ca2+ máu kích thích bài tiết hormon cận giáp trạng (PTH) - hormon gây hoạt hóa 1α-hydroxylase ở thận. Hoạt hóa 1α-hydroxylase dẫn đến tăng sản xuất 1,25(OH)2D, hormon này làm tăng hấp thụ Ca2+ và PO43- từ ruột vào máu, tăng tái hấp thụ Ca2+ ở thận.

Dưới tác động của PTH và 1,25(OH)2D tế bào tạo xương (osteoblast) được hoạt hóa và gây chuyển tế bào tiền hủy xương (preosteoclast) thành tế bào hủy xương trưởng thành (osteoclast). Tế bào hủy xương trưởng thành gây tiêu xương và giải phóng Ca 2+ và PO43- vào máu. Kết quả của các quá trình trên dẫn đến tăng nồng độ hai ion này trong máu. 6 Ngược lại, khi nồng độ hai ion này trong máu tăng, sản xuất 1,25(OH) 2D ở thận giảm và các quá trình làm tăng 2 ion này trong máu ở trên giảm đi.

* Các vai trò khác của vitamin D Vitamin D tham gia vào sự điều hòa các quá trình tăng trưởng, tăng sinh và biệt hóa tế bào, đặc biệt là ở tuyến vú, tiền liệt tuyến và đại tràng, do vậy vitamin D có vai trò ngăn ngừa bệnh ung thư ở các cơ quan này. Vitamin D cũng tham gia vào sự điều biến miễn dịch thông qua tác động lên bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, nhờ đó nó có tác dụng ngăn chặn bệnh tự miễn và giúp kiểm soát vi khuẩn. Vitamin D còn đóng vai trò trong sự phát triển hệ thần kinh, điều hòa huyết áp, bảo vệ hệ tim mạch, đảm bảo chức năng bình thường của cơ, tăng nhạy cảm insulin hay giảm kháng insulin. Đánh giá tình trạng vitamin D Thời gian bán hủy của 25(OH)D là 2 – 3 tuần, dài hơn rất nhiều so với vitamin D với thời gian bán hủy là 1 – 2 ngày và 1,25(OH)2D với thời gian bán hủy khoảng 4 giờ.

Mặt khác, nồng độ 25(OH)D trong máu liên quan trực tiếp với thu nhập vitamin D được tạo thành ở da dưới sự xúc của da của tia cực tím và hấp thụ từ thức ăn, trong khi nồng độ 1,25(OH)2D được kiểm soát chủ yếu bởi nồng độ calci, phosphat và PTH máu, và không liên quan trực tiếp với thu nhập, dự trữ vitamin D. Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được dự chữ chủ yếu ở mô mỡ. Ngoài ra, do thời gian bán hủy trong máu kéo dài đến 2 – 3 tuần, lượng 25(OH)D trong máu cũng là một dạng dự trữ đáng kể của vitamn D. Cho đến nay chưa có sự đồng thuận về ngưỡng 25(OH)D huyết tương trong đánh giá tình trạng thiếu vitamin D.

Các tác giả, các tổ chức y tế khác nhau đã đưa ra các tiêu chuẩn đánh giá trình trạng vitamin D khác nhau: 7 Bảng 1.Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D Tình trạng vitamin D theo nồng độ 25(OH)D huyết tương (nmol/L) Tác giả Thiếu nặng Thiếu nhẹ Đủ Ngộ độc (Deficiency) (Insufficiency) (Sufficiency) (Intoxication) Hollis 2005 [25] < 80 80 - 225 > 225 Holick 2007 [21] <50 50 - <75 75 – 225 > 225 Viện Y học Mỹ < 30 30 - <50 ≥ 50 2010 [23] Hội Nội tiết Mỹ < 50 50 - <75 75 – 250 > 250 2011 [24] Ngưỡng thiếu vitamin D khi nồng độ 25(OH)D huyết tương dưới 75 nmol/L theo quan điểm của Hội Nội tiết Mỹ năm 2011 [24] được đa số các tác giả trên thế giới ủng hộ do dựa trên các bằng chứng từ các nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với tình trạng PTH huyết tương, hấp thụ calci ở ruột và các hậu quả của thiếu vitamin D như tổn thương xương vi thể, còi xương, nhuyễn xương, loãng xương và nguy cơ gẫy xương: Nồng độ PTH huyết tương có tương quan nghịch với nồng độ 25(OH)D huyết tương cho đến khi nồng độ 25(OH)D đạt 75 – 100 nmol/L, từ mức này của 25(OH)D, nồng độ PTH huyết tương có dạng bình nguyên. Vận chuyển calci từ ruột vào máu tăng 45 – 65% ở phụ nữ khi nồng độ 25(OH)D tăng từ 50 lên 80 nmol/L. Nghiên cứu của Priemel và CS về mối liên quan giữa các thông số cấu trúc xương trên sinh thiết xương chậu ở 675 người cho thấy không có sự tích lũy khuôn xương bất thường - chưa hóa vôi (osteoid) ở xương khi nồng độ 25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L. Trong Điều tra sức khỏe và dinh dưỡng toàn quốc ở Mỹ lần thứ 3 trên hơn 13 nghìn người mật độ xương ở cổ xương đùi có tương quan thuận với nồng độ 25(OH)D huyết tương trong suốt giải nồng độ từ 22,5 – 92,5 nmol/L [26], có nghĩa là nồng độ 25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L vẫn có lợi đối với mật độ xương.

Một 8 phân tích gộp công bố vào năm 2005 cho thấy hiệu quả chống gẫy xương xuất hiện khi nồng độ 25(OH)D huyết tương đạt được tối thiểu là 75 nmol/L [24]. Nguyên nhân của thiếu vitamin D Các nguyên nhân của thiếu vitamin D được chia thành 4 nhóm chính: giảm tổng hợp vitamin D ở da, giảm hấp thụ vitamin D ở ruột, rối loạn chuyển hóa vitamin D và rối loạn đáp ứng với vitamin D. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý Thiếu vitamin D có liên quan đến nhiều bệnh lý khác nhau ngoài các rối loạn về chuyển hóa calci và các bệnh lý ở xương. Sau đây là các bệnh lý có liên quan hoặc là hậu quả của thiếu vitamin D: - Còi xương ở trẻ em; loãng xương, nhuyễn xương, tăng nguy cơ gẫy xương ở người lớn, đặc biệt là ở phụ nữ mãn kinh, người cao tuổi.

- Suy giảm cơ lực, tăng nguy cơ ngã ở người cao tuổi - Tăng kháng insulin dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ 2 và hội chứng chuyển hóa - Tăng huyết áp và các protein phản ứng viêm dẫn đến tăng nguy cơ bệnh tim mạch - Tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư vú, đại tràng và tiền liệt tuyến - Tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn như ĐTĐ týp 1, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, xơ cứng rải rác, bệnh Crohn…. - Giảm khả năng miễn dịch chống vi khuẩn như trực khuẩn lao - Tăng nguy cơ mắc bệnh tâm thần phân liệt, trầm cảm * Thiếu vitamin D trong thời kỳ mang thai còn gây thêm một số hậu quả sau: - Đối với mẹ: tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK, tăng nguy cơ tiền sản giật 9 - Đối với thai nhi và trẻ em: chậm tăng trưởng thai nhi, cân nặng sơ sinh thấp, hạ calci máu, còi xương ở trẻ sơ sinh, tăng nguy cơ hen phế quản ở trẻ em. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam Thiếu vitamin D là tình trạng rất phổ biến ở dân số chung cũng như ở phụ nữ và phụ nữ mang là nhóm có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D. Tỷ lệ thiếu vitamin D rất nặng với nồng độ 25(OH)D huyết tương <25 nmol/L ở phụ nữ dao động từ 26 – 84% ở các nước khác nhau [1].

Thậm chí ở cả vùng nhiệt đới tỷ lệ thiếu vitamin D cũng rất cao ở phụ nữ: ở một vùng thuộc Nam Ấn Độ tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 92%, ở phụ nữ Hong Kong tỷ lệ thiếu vitamin D là trên 90% và tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 40% [27], ở phụ nữ Thái Lan tỷ lệ thiếu vitamin D là 57% [28], ở phụ nữ Malaysia tỷ lệ thiếu vitamin D là 49% [29]. Tỷ lệ thiếu vitamin D rất nặng với nồng 25(OH)D huyết tương < 25 nmol/L ở phụ nữ mang thai ở các vùng khác nhau trên thế giới dao động từ 18 – 84%: 25% ở Tiểu vương quốc Ả rập thống nhất; 80% ở Iran; 42% ở Bắc Ấn Độ; 61% ở New Zealand và 60-80% ở phụ nữ mang thai da màu ở Hà Lan [1].