Luận án về nồng độ 25-hydroxyvitamin D với kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ tại Đại học Y Hà Nội

Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ 25 hydroxyvitamin D và kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ, hiệu quả bổ sung vitamin D.

• Tác giả: Lê Quang Toàn
• Người hướng dẫn: PGS. Đỗ Trung Quân
• Trường học: Trường Đại học Y Hà Nội
• Chuyên ngành: Nội tiết
• Đề tài: Nghiên Cứu Mối Liên Quan Giữa 25-Hydroxyvitamin D và Kháng Insulin Trong Đái Tháo Đường Thai Kỳ
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2016
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• LỜI CAM ĐOAN
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• CÁC CHỮ VIẾT TẮT
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Tổng quan về vitamin D
• 1.1.1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D
• 1.1.1.1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D
• 1.1.2. Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D
• 1.1.2.1. Cơ chế hoạt động của vitamin D
• 1.1.2.2. Vai trò sinh lý của vitamin D
• 1.1.3. Đánh giá tình trạng vitamin D
• 1.1.4. Nguyên nhân của thiếu vitamin D
• 1.1.5. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý
• 1.1.6. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam
• 1.1.7. Khuyến cáo về bổ sung vitamin D, điều trị và dự phòng thiếu vitamin D
• 1.2. Đái tháo đường thai kỳ và kháng insulin
• 1.2.1. Định nghĩa và chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.1.1. Định nghĩa ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.1.3. Sàng lọc ĐTĐ trong thai kỳ và sau đẻ
• 1.2.2. Các nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3. Kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.1. Vai trò và cơ chế hoạt động của insulin trong chuyển hóa
• 1.2.3.2. Khái niệm kháng insulin
• 1.2.3.3. Các nguyên nhân kháng insulin
• 1.2.3.3.1. Kháng insulin tại các mô nhạy cảm với insulin
• 1.2.3.3.2. Các nguyên nhân mắc phải gây kháng insulin
• 1.2.3.4. Kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.4.1. Các yếu tố gây kháng insulin trong thai nghén bình thường và ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.4.2. Các cơ chế phân tử của kháng insulin trong thai nghén và ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.3.5. Các phương pháp đánh giá độ nhạy/kháng insulin
• 1.2.3.5.1. Đánh giá trực tiếp độ nhạy/kháng insulin
• 1.2.3.5.2. Đánh giá gián tiếp độ nhạy/kháng insulin
• 1.2.3.5.2.1. Các chỉ số thay thế được xây dựng ở trạng thái ổn định lúc đói
• 1.2.3.5.2.2. Các chỉ số thay thế được xây dựng trên các test động
• 1.2.4. Điều trị ĐTĐ thai kỳ
• 1.2.4.1. Mục tiêu điều trị
• 1.2.4.2. Điều trị bằng chế độ ăn và luyện tập
• 1.2.4.3. Điều trị bằng thuốc
• 1.3. Cơ chế tác động của vitamin D lên kháng insulin
• 1.3.1. Tác động của vitamin D làm tăng biểu lộ thụ thể insulin
• 1.3.2. Tác động của vitamin D kích thích tổng hợp PPARδ
• 1.3.3. Tác động của vitamin D điều hòa cân bằng nội môi calci và PTH
• 1.3.4. Tác động của vitamin D ức chế tổng hợp các cytokin viêm
• 1.3.5. Tác động của vitamin D ức chế hệ renin-angiotensin
• 1.4. Các nghiên cứu về vitamin D và kháng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
• 1.4.1. Nghiên cứu về liên quan giữa kháng insulin và vitamin D ở phụ nữ mang thai
• 1.4.2. Nghiên cứu về hiệu quả của bổ sung vitamin D lên tình trạng vitamin D ở phụ nữ mang thai
• 1.4.3. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở người không mang thai
• 1.4.4. Nghiên cứu về hiệu quả bổ sung vitamin lên kháng insulin ở phụ nữ mang thai
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
• 2.3. Thiết kế nghiên cứu
• 2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu
• 2.5. Tiến hành nghiên cứu
• 2.5.1. Chọn mẫu và đánh giá ban đầu
• 2.5.2. Can thiệp bổ sung vitamin D
• 2.5.3. Các số liệu thu thập tại các lần khám
• 2.5.4. Điều trị ĐTĐTK và thiếu vitamin D
• 2.6. Phương pháp thu thập số liệu
• 2.6.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá
• 2.6.2. Các biến số nghiên cứu
• 2.7. Xử lý và phân tích số liệu
• 2.8. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
• 3.1.1. Các đặc điểm chung
• 3.1.2. Đặc điểm về hóa sinh
• 3.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan
• 3.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan
• 3.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin
• 3.4.1. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng insulin
• 3.4.2. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin
• 3.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D đối với kháng insulin
• 3.5.1. Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trước bổ sung vitamin D
• 3.5.2. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ tại các lần khám
• 3.5.3. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D
• 3.5.4. Điều trị ĐTĐ thai kỳ
• 3.5.5. Thay đổi về glucose máu và HbA1c sau bổ sung vitamin D
• 3.5.6. Thay đổi về insulin, C-peptid HT lúc đói và các chỉ số HOMA2-IR sau bổ sung vitamin D
• 3.5.7. Thay đổi nồng độ calci huyết tương sau bổ sung vitamin D
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đối tượng nghiên cứu và một số đặc điểm
• 4.1.1. Lựa chọn đối tượng nghiên cứu
• 4.1.2. Tăng cân và thể trạng từ khi mang thai
• 4.2. Tình trạng vitamin D và một số yếu tố liên quan
• 4.2.1. Tỷ lệ thiếu vitamin D
• 4.2.2. Nồng độ 25(OH)D huyết tương và một số yếu tố liên quan
• 4.3. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan
• 4.3.1. Tình trạng kháng insulin
• 4.3.2. Liên quan giữa kháng insulin và một số yếu tố
• 4.4. Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin, glucose máu và ĐTĐTK
• 4.4.1. Phân tích số liệu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D HT với kháng insulin
• 4.4.2. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin
• 4.4.3. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với kháng insulin
• 4.4.4. Liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với glucose máu
• 4.4.5. Liên quan giữa tình trạng vitamin D với ĐTĐTK
• 4.5. Hiệu quả bổ sung vitamin D lên kháng insulin
• 4.5.1. Đối tượng và thiết kế nghiên cứu
• 4.5.2. Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu trước can thiệp
• 4.5.3. Tuần thai, thời gian dùng vitamin D, cân nặng và BMI của thai phụ tại các lần khám
• 4.5.4. Thay đổi về vitamin D sau bổ sung vitamin D
• 4.5.5. Điều trị ĐTĐ thai kỳ
• 4.5.6. Thay đổi về glucose máu và HbA1c, insulin và C-peptid HT lúc đói, các chỉ số HOMA2-IR sau bổ sung vitamin D
• 4.5.7. Nồng độ calci toàn phần và calci ion HT sau bổ sung vitamin D
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Nghiên Cứu Vitamin D và Đái Tháo Đường Thai Kỳ

Thiếu vitamin D là một vấn đề sức khỏe toàn cầu, đặc biệt phổ biến ở phụ nữ mang thai. Tỷ lệ thiếu vitamin D nặng ở phụ nữ mang thai trên thế giới dao động đáng kể, từ 18% đến 84% [1]. Ở Việt Nam, tình trạng thiếu vitamin D cũng diễn ra khá phổ biến, với tỷ lệ đáng kể ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ và phụ nữ mang thai [2, 3, 4]. Thiếu vitamin D không chỉ gây ra các rối loạn chuyển hóa calci và phốt pho, các bệnh lý ở xương mà còn liên quan đến nhiều bệnh lý khác, trong đó có đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK). Tỷ lệ ĐTĐTK đang gia tăng nhanh chóng trên toàn cầu, đặc biệt ở các nước đang phát triển, song hành cùng sự gia tăng của bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) týp 2. ĐTĐTK có thể gây nhiều biến chứng nghiêm trọng cho cả mẹ và thai nhi nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời [9]. Nghiên cứu này tập trung vào mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D và kháng insulin trong ĐTĐTK.

1.1. Tầm Quan Trọng của Nghiên Cứu Về Vitamin D và ĐTĐTK

Nghiên cứu về mối liên hệ giữa vitamin D và đái tháo đường thai kỳ là rất quan trọng vì ĐTĐTK có thể dẫn đến nhiều biến chứng cho cả mẹ và em bé. Việc hiểu rõ vai trò của vitamin D trong việc kiểm soát đường huyết và kháng insulin có thể giúp cải thiện phương pháp điều trị và phòng ngừa. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng vitamin D có thể có tác động tích cực đến việc giảm kháng insulin ở phụ nữ mang thai. Nghiên cứu này sẽ cung cấp thêm bằng chứng cụ thể về mối liên quan này ở phụ nữ Việt Nam.

1.2. Mục Tiêu Cụ Thể của Nghiên Cứu Về Thiếu Vitamin D và ĐTĐTK

Nghiên cứu này tập trung vào việc xác định tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ tại Việt Nam. Nghiên cứu cũng sẽ khám phá mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương và mức độ kháng insulin ở nhóm phụ nữ này. Cuối cùng, nghiên cứu sẽ đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D đối với việc cải thiện tình trạng kháng insulin ở phụ nữ mang thai bị ĐTĐTK và thiếu vitamin D. Kết quả nghiên cứu sẽ cung cấp thông tin quan trọng để xây dựng các khuyến nghị về bổ sung vitamin D cho phụ nữ mang thai.

II. Khám Phá Mối Liên Hệ Giữa Vitamin D và Kháng Insulin

Mối liên quan giữa vitamin D với kháng insulin trong ĐTĐTK được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương, chỉ số đánh giá tình trạng vitamin D, có tương quan nghịch với kháng insulin hay tương quan thuận với độ nhạy insulin ở phụ nữ mang thai mắc và không mắc ĐTĐTK, và các mối tương quan này vẫn có ý nghĩa thống kê sau khi được hiệu chỉnh bởi các yếu tố khác liên quan với kháng insulin [12, 13, 14, 15]. Các nghiên cứu can thiệp bổ sung vitamin D cũng cho thấy hiệu quả trong việc giảm kháng insulin và cải thiện glucose máu ở phụ nữ mang thai [16, 17, 18, 19]. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu chuyên biệt hơn để đánh giá chính xác hiệu quả của việc bổ sung vitamin D chỉ ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và thiếu vitamin D.

2.1. Cơ Chế Tác Động Của Vitamin D Lên Kháng Insulin

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vitamin D có thể tác động đến kháng insulin thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Vitamin D có thể tăng cường biểu hiện của thụ thể insulin, kích thích tổng hợp PPARδ (Peroxisome proliferator-activated receptor delta), điều hòa cân bằng nội môi calci và PTH (Parathyroid hormone), ức chế tổng hợp các cytokin viêm và ức chế hệ renin-angiotensin. Những cơ chế này có thể giúp cải thiện độ nhạy insulin và giảm tình trạng kháng insulin ở phụ nữ mang thai.

2.2. Các Nghiên Cứu Thực Tế Về Vitamin D và Kháng Insulin Ở Thai Phụ

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D và tình trạng kháng insulin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu này cho thấy rằng phụ nữ mang thai có nồng độ vitamin D thấp thường có mức độ kháng insulin cao hơn. Một số nghiên cứu can thiệp bổ sung vitamin D cũng đã cho thấy kết quả tích cực trong việc cải thiện độ nhạy insulin và giảm kháng insulin ở phụ nữ mang thai.

III. Phương Pháp Nghiên Cứu Đánh Giá Vitamin D và Kháng Insulin

Nghiên cứu này được tiến hành trên đối tượng là phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến khám tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương. Thiết kế nghiên cứu là can thiệp, có đối chứng. Các đối tượng nghiên cứu sẽ được chọn mẫu và đánh giá ban đầu, sau đó can thiệp bổ sung vitamin D. Các số liệu về lâm sàng, sinh hóa, tình trạng vitamin D và kháng insulin sẽ được thu thập tại các lần khám. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá sẽ được sử dụng theo các khuyến cáo hiện hành. Dữ liệu sẽ được xử lý và phân tích bằng các phương pháp thống kê phù hợp.

3.1. Tiêu Chí Tuyển Chọn và Loại Trừ Đối Tượng Nghiên Cứu

Việc xác định rõ các tiêu chí tuyển chọn và loại trừ là rất quan trọng để đảm bảo tính đồng nhất và độ tin cậy của nghiên cứu. Các tiêu chí tuyển chọn có thể bao gồm: phụ nữ mang thai được chẩn đoán mắc đái tháo đường thai kỳ, có nồng độ vitamin D thấp. Các tiêu chí loại trừ có thể bao gồm: phụ nữ mắc các bệnh lý ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin D, sử dụng các thuốc có thể ảnh hưởng đến kháng insulin, hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu.

3.2. Thu Thập và Xử Lý Dữ Liệu Nghiên Cứu Vitamin D và ĐTĐTK

Quá trình thu thập dữ liệu sẽ bao gồm việc đo lường các chỉ số lâm sàng (ví dụ: cân nặng, chiều cao, huyết áp), xét nghiệm máu để đánh giá nồng độ glucose, insulin, C-peptid, HbA1c, vitamin D, và các chỉ số kháng insulin (ví dụ: HOMA-IR). Dữ liệu thu thập được sẽ được nhập vào phần mềm thống kê và phân tích để đánh giá mối liên quan giữa các biến số và hiệu quả của việc bổ sung vitamin D.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Mối Liên Quan Giữa Vitamin D và Insulin

Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ là rất cao. Nồng độ 25(OH)D huyết tương có tương quan nghịch đáng kể với các chỉ số kháng insulin. Bổ sung vitamin D giúp cải thiện đáng kể tình trạng vitamin D và giảm kháng insulin ở nhóm đối tượng nghiên cứu. Các kết quả này củng cố thêm bằng chứng về vai trò của vitamin D trong việc điều hòa chuyển hóa glucose và độ nhạy insulin ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK.

4.1. Tỷ Lệ Thiếu Vitamin D Ở Phụ Nữ Mắc Đái Tháo Đường Thai Kỳ

Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ là rất cao. Điều này cho thấy cần thiết phải tăng cường sàng lọc và bổ sung vitamin D cho nhóm đối tượng này. Việc xác định tỷ lệ chính xác có thể giúp các nhà hoạch định chính sách và bác sĩ lâm sàng đưa ra các khuyến nghị phù hợp.

4.2. Hiệu Quả Bổ Sung Vitamin D Đối Với Kháng Insulin

Nghiên cứu cũng cho thấy rằng việc bổ sung vitamin D có hiệu quả trong việc giảm kháng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ và thiếu vitamin D. Điều này cho thấy rằng việc bổ sung vitamin D có thể là một phương pháp điều trị hỗ trợ hữu ích cho phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK.

4.3. Phân Tích Tương Quan 25 OH D và Các Chỉ Số Hóa Sinh

Phân tích tương quan cho thấy mối tương quan nghịch giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương và các chỉ số kháng insulin như HOMA-IR. Điều này cho thấy rằng nồng độ vitamin D cao hơn có thể liên quan đến độ nhạy insulin tốt hơn ở phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK.

V. Ứng Dụng và Hướng Nghiên Cứu Về Vitamin D Tương Lai

Kết quả nghiên cứu này cung cấp cơ sở khoa học cho việc bổ sung vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D. Cần có thêm các nghiên cứu quy mô lớn hơn, thiết kế chặt chẽ hơn để đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D trong việc dự phòng và điều trị hỗ trợ ĐTĐTK. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên tập trung vào việc xác định liều lượng vitamin D tối ưu và thời điểm bổ sung phù hợp để đạt được hiệu quả tốt nhất.

5.1. Khuyến Nghị Bổ Sung Vitamin D Cho Phụ Nữ ĐTĐTK

Dựa trên kết quả nghiên cứu và các bằng chứng khoa học hiện có, có thể đưa ra khuyến nghị về việc bổ sung vitamin D cho phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ, đặc biệt là những người có tình trạng thiếu vitamin D. Các khuyến nghị này nên được cá nhân hóa dựa trên tình trạng sức khỏe và nồng độ vitamin D của từng người.

5.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Về Vitamin D và ĐTĐTK

Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc đánh giá hiệu quả của việc bổ sung vitamin D trong việc dự phòng ĐTĐTK ở phụ nữ có nguy cơ cao. Các nghiên cứu cũng nên khám phá vai trò của vitamin D trong việc cải thiện chức năng tế bào beta của tụy và giảm nguy cơ mắc ĐTĐ týp 2 sau sinh ở phụ nữ mắc ĐTĐTK.

VI. Kết Luận Vitamin D Giải Pháp Cho ĐTĐ Thai Kỳ

Nghiên cứu này góp phần làm sáng tỏ mối liên quan giữa vitamin D và kháng insulin trong đái tháo đường thai kỳ. Thiếu vitamin D là một vấn đề phổ biến ở phụ nữ mắc ĐTĐTK và có liên quan đến tình trạng kháng insulin. Bổ sung vitamin D có thể giúp cải thiện tình trạng vitamin D và giảm kháng insulin. Cần có thêm các nghiên cứu để xác nhận các kết quả này và đưa ra các khuyến nghị cụ thể về việc bổ sung vitamin D cho phụ nữ mắc ĐTĐTK.

6.1. Tổng Kết Các Phát Hiện Quan Trọng Về Vitamin D và Insulin

Các phát hiện quan trọng của nghiên cứu bao gồm tỷ lệ thiếu vitamin D cao ở phụ nữ mắc ĐTĐTK, mối tương quan nghịch giữa nồng độ 25(OH)D và các chỉ số kháng insulin, và hiệu quả của việc bổ sung vitamin D trong việc cải thiện tình trạng kháng insulin.

6.2. Tác Động Của Nghiên Cứu Đến Thực Hành Lâm Sàng và Sức Khỏe Cộng Đồng

Nghiên cứu này có thể có tác động đáng kể đến thực hành lâm sàng bằng cách khuyến khích sàng lọc và bổ sung vitamin D cho phụ nữ mắc ĐTĐTK. Điều này có thể giúp cải thiện sức khỏe của cả mẹ và em bé và giảm nguy cơ biến chứng liên quan đến ĐTĐTK.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Tình trạng thiếu vitamin D là một vấn đề y tế công cộng phổ biến trên phạm vi toàn cầu cũng như tại Việt Nam, đặc biệt là ở đối tượng phụ nữ mang thai. Theo các nghiên cứu dịch tễ học quốc tế, tỷ lệ thiếu vitamin D nặng ở phụ nữ mang thai dao động trong khoảng từ 18% đến 84% tùy thuộc vào từng khu vực địa lý và quần thể nghiên cứu [1]. Tại Việt Nam, các điều tra dịch tễ cho thấy tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ tại nội thành Hà Nội là 58,6% và tại khu vực nông thôn Hải Dương là 52,0% [2]; tỷ lệ này ở phụ nữ trưởng thành tại Thành phố Hồ Chí Minh là 46% [3] và ở phụ nữ mang thai tại tuần thai thứ 32 ở vùng nông thôn tỉnh Hà Nam lên tới 60,0% [4].

Song hành cùng xu hướng gia tăng của bệnh đái tháo đường týp 2, tỷ lệ mắc đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) tại khu vực thành thị Việt Nam đã tăng nhanh qua các thời kỳ: từ 3,6% vào năm 2000 [5] lên 5,9% vào năm 2002 [6], đạt 7,8% vào năm 2009 [7] theo các tiêu chuẩn chẩn đoán trước đây, và tăng vọt lên 20,3% vào năm 2012 [8] khi áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán mới của quốc tế. Bệnh lý ĐTĐTK xuất hiện trên cơ sở suy giảm chức năng tế bào beta của tiểu đảo tụy phối hợp với tình trạng kháng insulin mạn tính có từ trước khi mang thai và hiện tượng tăng kháng insulin sinh lý trong thai kỳ [10, 11]. Nếu không được phát hiện và kiểm soát kịp thời, ĐTĐTK sẽ dẫn đến nhiều biến chứng sản khoa và chu sinh nguy hiểm cho cả người mẹ lẫn thai nhi [9].

Trong bối cảnh các thuốc hạ đường huyết dạng uống tác động qua cơ chế kích thích bài tiết insulin hoặc tăng cường nhạy cảm insulin chưa được chấp thuận sử dụng rộng rãi và chính thức cho phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK, việc tìm kiếm các yếu tố chuyển hóa có khả năng can thiệp cải thiện tình trạng kháng insulin một cách an toàn mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn cấp thiết. Nhiều công trình quốc tế đã chứng minh nồng độ 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] huyết tương có mối tương quan nghịch với mức độ kháng insulin ở phụ nữ mang thai [12-15], và việc can thiệp bổ sung vitamin D có khả năng làm giảm kháng insulin cũng như cải thiện nồng độ glucose máu [16-19]. Tuy nhiên, các nghiên cứu can thiệp trước đây thường gộp chung cả thai phụ bình thường và thai phụ mắc ĐTĐTK, bao gồm cả người đủ và thiếu vitamin D. Tại Việt Nam, chưa có công trình nào khảo sát chuyên biệt tình trạng vitamin D, mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với kháng insulin chỉ riêng ở nhóm thai phụ mắc ĐTĐTK, cũng như thử nghiệm can thiệp bổ sung vitamin D đối với kháng insulin trên nhóm thai phụ ĐTĐTK có kèm thiếu hụt vitamin D.

Nhằm giải quyết khoảng trống nghiên cứu trên, đề tài luận án tiến sĩ y học chuyên ngành Nội tiết của nghiên cứu sinh Lê Quang Toàn (năm 2016) tại Trường Đại học Y Hà Nội, dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Đỗ Trung Quân và TS. Nguyễn Văn Tiến, đã xác định ba mục tiêu nghiên cứu cụ thể:

1. Xác định tỷ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ đến khám tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương.
2. Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ.
3. Bước đầu nhận xét hiệu quả của bổ sung vitamin D đối với kháng insulin ở phụ [nữ] mắc đái tháo đường thai kỳ có thiếu vitamin D.

Nghiên cứu được triển khai trên đối tượng phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK và nhóm đối chứng thai phụ không mắc ĐTĐTK đến khám, theo dõi tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương, với sự phối hợp phân tích xét nghiệm hóa sinh của Khoa Hóa sinh - Bệnh viện Nội tiết Trung ương và Viện Dinh dưỡng. Kinh phí thực hiện đề tài được hỗ trợ bởi Ban điều hành Dự án Phòng chống đái tháo đường quốc gia.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng thuật toàn diện các hướng nghiên cứu trong nước và quốc tế liên quan đến dịch tễ học thiếu hụt vitamin D, cơ chế sinh học phân tử của kháng insulin trong thai nghén, và hiệu quả của các can thiệp bổ sung vitamin D.

Về tình trạng dịch tễ của vitamin D, tác giả dẫn chứng các dữ liệu cho thấy thiếu hụt vitamin D xuất hiện phổ biến ngay cả tại các quốc gia vùng nhiệt đới có nhiều ánh nắng: tỷ lệ thiếu vitamin D nặng ở phụ nữ tại miền Nam Ấn Độ là 92%, tại Hồng Kông là trên 90% (với 40% thiếu nặng) [27], tại Thái Lan là 57% [28], và tại Malaysia là 49% [29]. Ở phụ nữ mang thai, tỷ lệ thiếu vitamin D nặng [25(OH)D < 25 nmol/L] ghi nhận ở mức 25% tại Các Tiểu vương quốc Ả Rập Thống nhất, 80% tại Iran, 42% tại Bắc Ấn Độ, 61% tại New Zealand và 60 - 80% ở phụ nữ mang thai da màu tại Hà Lan [1].

Về mối liên quan giữa vitamin D và kháng insulin ở phụ nữ mang thai, luận án điểm lại các công trình tiêu biểu:

• Clifton-Bligh và cộng sự [12] nghiên cứu trên 307 thai phụ tại Úc, chỉ ra nồng độ 25(OH)D huyết tương tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với nồng độ insulin huyết tương lúc đói (r = -0,20; 95%CI: -0,31 đến -0,08) và chỉ số HOMA-IR (r = -0,21; 95%CI: -0,32 đến -0,09).
• Maghbooli và cộng sự [13] khảo sát trên 741 thai phụ ở tuần thai 24 - 28 tại Iran, ghi nhận tương quan nghịch giữa 25(OH)D và HOMA-IR (r = -0,20; p = 0,002; hệ số hồi quy chuẩn hóa sau hiệu chỉnh BMI là β = -0,29; p = 0,001), đồng thời tương quan thuận với chỉ số độ nhạy insulin trong nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (r = 0,462; p = 0,011; β = -0,21; p = 0,025). Nhóm thai phụ thiếu vitamin D có tỷ lệ HOMA-IR ≥ 3,0 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đủ vitamin D (43,3% so với 30,5%; p = 0,003).
• Wang và cộng sự [99] nghiên cứu bệnh - chứng tại Bắc Kinh trên 200 thai phụ bình thường và 200 thai phụ ĐTĐTK ở tuần thai 26 - 28, nhận thấy ở nhóm ĐTĐTK, nhóm thiếu vitamin D có tỷ lệ HOMA-IR ≥ 3,0 cao hơn rõ rệt nhóm đủ vitamin D (18,3% so với 7,8%; p = 0,041).
• Perez-Ferre và cộng sự [14] nghiên cứu trên 266 thai phụ tuần 24 - 28 tại Tây Ban Nha, ghi nhận 25(OH)D tương quan nghịch với glucose máu lúc đói, glucose sau 1 giờ làm nghiệm pháp dung nạp glucose, HbA1c, insulin đói và HOMA-IR (r = -0,251; p < 0,001).
• Lacroix và cộng sự [15] tại Canada nghiên cứu trên 665 thai phụ, chứng minh nồng độ 25(OH)D đo ở tuần 6 - 13 tương quan nghịch với HOMA-IR đo ở tuần 24 - 28 (β = -0,08; p = 0,03) và tương quan thuận với chỉ số độ nhạy insulin Matsuda (β = 0,13; p = 0,001) sau khi hiệu chỉnh theo vòng bụng và nồng độ PTH.
• Các phân tích gộp của Poel và cộng sự [101] cũng như Aghajafari và cộng sự [102] kết luận thiếu vitamin D làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK lần lượt là 1,609 lần (95%CI: 1,19 - 2,17) và 1,49 lần (95%CI: 1,18 - 1,89).

Về hiệu quả can thiệp bổ sung vitamin D, tác giả tổng thuật các nghiên cứu ở người không mang thai của Pittas và CS [111] (bổ sung 700 IU D3 kết hợp 500 mg calci/ngày làm giảm rõ rệt mức tăng HOMA-IR sau 3 năm so với nhóm chứng: 0,05 so với 0,91; p = 0,031), Nagpal và CS [112] (dùng 3 liều 120.000 IU làm tăng độ nhạy insulin ở người béo bụng), và Von Hurst và CS [113] (bổ sung 4.000 IU D3/ngày trong 6 tháng ở phụ nữ Nam Á có HOMA-IR > 1,9 và 25(OH)D < 50 nmol/L giúp giảm insulin đói và giảm HOMA2-IR). Ở phụ nữ mang thai, luận án dẫn xuất nghiên cứu của Rudnicki và CS [16] dùng 1,25(OH)2D ở 12 thai phụ ĐTĐTK, các thử nghiệm của Asemi và CS [17, 18], và Soheilykhah và CS [19]. Động học tăng 25(OH)D huyết tương theo liều lượng bổ sung cũng được tổng kết dựa trên mô hình hồi quy của Heaney [105] (mỗi 1 µg hay 40 IU D3 bổ sung mỗi ngày làm tăng nồng độ 25(OH)D thêm 0,70 nmol/L).

Vị trí của luận án: Luận án định vị là công trình nghiên cứu hệ thống đầu tiên tại Việt Nam giải quyết đồng thời hai vấn đề: xác lập dữ liệu dịch tễ - lâm sàng về tình trạng vitamin D và mối liên quan độc lập giữa 25(OH)D với kháng insulin ở nhóm bệnh nhân ĐTĐTK; đồng thời cung cấp bằng chứng thực nghiệm lâm sàng có đối chứng về hiệu quả của bổ sung vitamin D đối với kháng insulin trên nhóm thai phụ ĐTĐTK có thiếu vitamin D.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và khung phân tích

Luận án xây dựng khung phân tích dựa trên các cơ sở sinh hóa học, nội tiết và sinh học phân tử:

• Chuyển hóa vitamin D: Vitamin D gồm D3 (cholecalciferol, 27C) và D2 (ergocalciferol, 28C). Trong đó 90 - 95% được tổng hợp nội sinh ở da dưới tác động của tia cực tím (bước sóng 290 - 315 nm), thức ăn chỉ cung cấp 5 - 10%. Vitamin D chuyển hóa thành 25(OH)D tại gan nhờ enzym 25-hydroxylase, sau đó chuyển hóa thành dạng có hoạt tính sinh học 1,25(OH)2D tại thận nhờ enzym 1α-hydroxylase. Dạng 25(OH)D có thời gian bán hủy dài (2 - 3 tuần), phản ánh chính xác nguồn thu nhập và dự trữ của cơ thể. Dạng 1,25(OH)2D có thời gian bán hủy ngắn (khoảng 4 giờ), chịu sự điều hòa chặt chẽ bởi calci, phosphat và PTH nên không phản ánh tình trạng dự trữ vi chất [20-22].
• Cơ chế phân tử tác động của vitamin D lên kháng insulin: Luận án tổng hợp 5 cơ chế chính:
  1. Tăng biểu lộ thụ thể insulin (IR): 1,25(OH)2D gắn vào thụ thể VDR-RXR trong nhân tế bào, tương tác với thành tố đáp ứng vitamin D (VDRE) trên vùng khởi động gen IR, kích hoạt sao mã mRNA và tăng tổng hợp protein IR [88, 89].
  2. Kích thích biểu lộ thụ thể PPARδ: gen PPARδ chứa vùng đáp ứng VDRE, việc hoạt hóa làm tăng biểu lộ PPARδ từ 1,5 đến 3,2 lần [95].
  3. Điều hòa cân bằng nội môi calci và hormon cận giáp (PTH): nồng độ 25(OH)D tăng giúp bình thường hóa calci nội bào và ức chế tiết PTH. Việc giảm PTH giải phóng ức chế chuyển vị chất vận chuyển glucose GLUT-4 và phục hồi phosphoryl hóa tyrosin của enzym PI3-kinase [91].
  4. Ức chế tổng hợp các cytokin gây viêm: 1,25(OH)2D ức chế sao mã thụ thể TLR4 và ức chế yếu tố phiên mã NF-κB, từ đó giảm tổng hợp các chất trung gian viêm như TNF-α, IL-1β và IL-6 (những yếu tố vốn làm tăng phosphoryl hóa serin của IRS-1 thông qua các con đường kinase JNK và IKKβ) [91, 96, 97].
  5. Ức chế hệ Renin-Angiotensin (RAS): ức chế phiên mã gen renin tại thận, làm giảm nồng độ angiotensin II và ngăn chặn sự bất hoạt của các cơ chất thụ thể insulin (IRS) cùng enzym Akt/PKB [92, 93, 98].

Tiêu chuẩn phân loại và đánh giá

• Phân loại tình trạng vitamin D: Luận án áp dụng tiêu chuẩn của Hội Nội tiết Mỹ năm 2011 (The Endocrine Society) [24]:

Phân loại tình trạng vitamin D	Nồng độ 25(OH)D huyết tương (nmol/L)	Nồng độ 25(OH)D huyết tương (ng/mL)
Thiếu nặng (Deficiency)	< 50	< 20
Thiếu nhẹ / Không đủ (Insufficiency)	50 - < 75	20 - < 30
Đủ (Sufficiency)	75 - 250	30 - 100
Ngộ độc (Intoxication)	> 250	> 100

• Khuyến cáo thu nhập vitamin D hàng ngày: So sánh đối chiếu giữa Viện Y học Mỹ (IOM 2010) và Hội Nội tiết Mỹ (2011):

Tiêu chí khuyến nghị	Viện Y học Mỹ (IOM 2010) [23]	Hội Nội tiết Mỹ (2011) [24]
Nhu cầu hàng ngày cho phụ nữ mang thai (19 - 50 tuổi)	600 IU/ngày (RDA)	600 - 1.000 IU/ngày; cần 1.500 - 2.000 IU/ngày để duy trì 25(OH)D > 75 nmol/L
Giới hạn dung nạp tối đa trên (UL)	4.000 IU/ngày	10.000 IU/ngày

• Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng glucose máu phát hiện lần đầu khi mang thai: Dựa theo tiêu chuẩn của IADPSG (2010), ADA (2011) và WHO (2013), thực hiện bằng nghiệm pháp dung nạp 75g glucose đường uống (NPDNG) lấy máu 3 thời điểm:

Thời điểm lấy máu tĩnh mạch	Đái tháo đường thai kỳ (mmol/L)	Đái tháo đường mang thai / ĐTĐ rõ (mmol/L)
Glucose huyết tương lúc đói	5,1 - 6,9 (văn bản dẫn chiếu 5,6 - 6,9)	≥ 7,0
Glucose huyết tương sau 1 giờ	≥ 10,0	-
Glucose huyết tương sau 2 giờ	8,5 - 11,0	≥ 11,1
Glucose máu bất kỳ kèm triệu chứng lâm sàng	-	≥ 11,1
HbA1c	-	≥ 6,5%

Chẩn đoán ĐTĐTK được xác định khi có ít nhất một giá trị glucose huyết tương đạt hoặc vượt ngưỡng trên.

• Phương pháp đánh giá độ nhạy và kháng insulin:
  • Phương pháp gián tiếp ở trạng thái ổn định lúc đói:
    • Mô hình HOMA1 (Mathews 1985): HOMA1-IR = [Insulin đói (µU/mL) × Glucose đói (mmol/L)] / 22,5.
    • Mô hình vi tính hóa HOMA2 (Đại học Oxford 1996): Sử dụng phần mềm chuyên dụng tính toán các phương trình phi tuyến tính mô phỏng cân bằng nội môi cơ sở, tính toán đến hiện tượng kháng glucose tại gan, kháng glucose ở ngoại vi, độ thanh thải qua thận và đáp ứng tiết insulin khi glucose ≥ 10 mmol/L. Tính toán chỉ số kháng insulin theo insulin (HOMA2-IR-In) và theo C-peptid (HOMA2-IR-Cp).
    • Chỉ số kiểm tra định lượng độ nhạy insulin QUICKI = 1 / [log(Insulin đói, µU/mL) + log(Glucose đói, mmol/L)].

Phương pháp nghiên cứu thực tế

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu kết hợp hai giai đoạn:
  1. Thiết kế mô tả cắt ngang có phân tích: Đánh giá tỷ lệ thiếu vitamin D và khảo sát mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với các thông số kháng insulin (HOMA2-IR) trên nhóm thai phụ ĐTĐTK và so sánh với nhóm thai phụ không mắc ĐTĐTK.
  2. Thiết kế can thiệp lâm sàng tiến cứu có nhóm chứng: Đánh giá hiệu quả của phác đồ bổ sung vitamin D đối với kháng insulin ở nhóm thai phụ mắc ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D [< 75 nmol/L theo phân loại của The Endocrine Society].
• Thu thập và xử lý dữ liệu: Dữ liệu nhân trắc (tuổi, tuần thai, cân nặng trước mang thai, cân nặng hiện tại, BMI phân loại theo tiêu chuẩn WPRO dành cho người châu Á), tiền sử sản khoa và gia đình. Dữ liệu hóa sinh được thu thập lúc đói và trong nghiệm pháp tải 75g glucose: glucose huyết tương, HbA1c, insulin, C-peptid, 25(OH)D, calci toàn phần và calci ion hóa qua các mốc khám (Lần khám 1, Lần khám 2, Lần khám 3).
• Kỹ thuật phân tích thống kê: Phân tích tương quan tuyến tính Pearson và Spearman giữa 25(OH)D và các chỉ số hóa sinh; xây dựng mô hình hồi quy tuyến tính đa biến (hiệu chỉnh theo tuổi, tuần thai, BMI, tiền sử gia đình ĐTĐ); phân tích phương sai hiệp biến (ANCOVA) nhằm kiểm soát các yếu tố gây nhiễu khi đánh giá chỉ số HOMA2-IR.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương này cung cấp toàn bộ nền tảng lý thuyết và tổng quan y văn liên quan đến đề tài:

• Trình bày chi tiết bản chất hóa học, con đường tổng hợp và chuyển hóa của vitamin D qua hai bước hydroxyl hóa tại gan và thận, cũng như hoạt động tự nội tiết (autocrine) tại các mô ngoại vi.
• Phân tích vai trò sinh lý của vitamin D trong chuyển hóa xương, cân bằng calci - phosphat và các vai trò ngoài xương (điều hòa miễn dịch, kiểm soát tăng sinh tế bào, bảo vệ tim mạch và điều hòa chuyển hóa).
• Tổng thuật tình hình thiếu hụt vitamin D trên thế giới và tại Việt Nam, nêu bật tính phổ biến của tình trạng này ở phụ nữ mang thai. Phân tích các tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu hụt và tổng hợp các mốc khuyến cáo thu nhập dinh dưỡng của IOM (2010) và The Endocrine Society (2011).
• Trình bày định nghĩa ĐTĐTK theo tiến trình lịch sử, tiêu chuẩn chẩn đoán mới của IADPSG (2010), ADA (2011), WHO (2013), và quy trình sàng lọc thai kỳ tuần 24 - 28 cùng sàng lọc sau sinh tuần 6 - 12.
• Phân tích cơ chế bệnh sinh của ĐTĐTK và hiện tượng kháng insulin: con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào qua IR/IRS/PI3K/Akt/GLUT-4; vai trò của kháng insulin sinh lý hỗ trợ vận chuyển dưỡng chất cho thai; vai trò gây kháng insulin của các hormon rau thai (hPL, hPGH, estrogen, progesteron, cortisol) và các adipokin (tăng TNF-α, tăng leptin, giảm adiponectin).
• Luận giải chi tiết 5 cơ chế phân tử mà vitamin D tác động lên kháng insulin (hoạt hóa gen IR qua VDRE, kích thích PPARδ, điều hòa Ca2+/PTH, ức chế cytokin viêm NF-κB, và ức chế hệ renin-angiotensin). Đánh giá các phương pháp đo lường kháng insulin từ phương pháp chuẩn (kẹp glucose) đến các mô hình gián tiếp HOMA1, HOMA2 và QUICKI.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương này trình bày toàn bộ quy trình thiết kế và tiến hành nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Xác định rõ tiêu chuẩn lựa chọn thai phụ mắc ĐTĐTK dựa trên nghiệm pháp dung nạp 75g glucose uống theo tiêu chuẩn ADA 2011/IADPSG; nhóm chứng thai phụ không mắc ĐTĐTK; nhóm thai phụ ĐTĐTK có thiếu vitamin D tham gia can thiệp. Nêu rõ các tiêu chuẩn loại trừ: thai phụ mắc đái tháo đường rõ/ĐTĐ từ trước, bệnh lý tuyến giáp, suy thận, suy gan, bệnh lý chuyển hóa calci, hoặc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến dung nạp glucose.
• Địa điểm và thời gian: Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương; phân tích xét nghiệm tại Khoa Hóa sinh - Bệnh viện Nội tiết Trung ương và Viện Dinh dưỡng.
• Thiết kế nghiên cứu: Mô tả thiết kế hai nhánh: nghiên cứu cắt ngang mô tả có phân tích và thử nghiệm can thiệp lâm sàng tiến cứu có đối chứng. Quy định chi tiết các bước chọn mẫu, khám ban đầu, can thiệp bổ sung vitamin D, và phác đồ điều trị ĐTĐTK chuẩn (chế độ dinh dưỡng, vận động thể lực, chỉ định insulin khi không đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết).
• Biến số và phương pháp thu thập số liệu: Trình bày danh mục các biến số nghiên cứu về lâm sàng, nhân trắc, tuần thai, nồng độ 25(OH)D, glucose máu tĩnh mạch, HbA1c, insulin, C-peptid, calci toàn phần, calci ion, và các chỉ số HOMA2-IR-In, HOMA2-IR-Cp được tính toán qua phần mềm HOMA2 của Đại học Oxford.
• Xử lý số liệu và y đức: Trình bày các thuật toán thống kê y học (kiểm định so sánh trung bình, tỷ lệ, mô hình hồi quy tuyến tính đa biến, phân tích phương sai hiệp biến ANCOVA). Khẳng định việc tuân thủ các quy định đạo đức nghiên cứu y sinh học, bảo đảm tính tự nguyện và an toàn cho đối tượng tham gia.

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Chương này công bố toàn bộ số liệu và kết quả tính toán thực nghiệm của đề tài:

• Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu: Trình bày phân bố theo nhóm tuổi, tuổi trung bình, tuần thai khi chẩn đoán ĐTĐTK, diễn biến cân nặng và BMI từ trước khi mang thai đến lần khám đầu tiên. Công bố kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose 75g đường uống và các chỉ số hóa sinh máu cơ bản ở nhóm ĐTĐTK.
• Tình trạng vitamin D và các yếu tố liên quan: Đưa ra tỷ lệ thiếu vitamin D ở thai phụ ĐTĐTK dựa trên tiêu chuẩn phân loại nồng độ 25(OH)D; so sánh phân bố tình trạng vitamin D giữa nhóm mắc ĐTĐTK và nhóm không mắc ĐTĐTK; phân tích tương quan tuyến tính giữa 25(OH)D huyết tương với các đặc điểm nhân trắc và các chỉ số hóa sinh.
• Tình trạng kháng insulin và mối liên quan với 25(OH)D:
  • Công bố nồng độ insulin và C-peptid huyết tương lúc đói, các giá trị chỉ số HOMA2-IR-In và HOMA2-IR-Cp ở nhóm ĐTĐTK và nhóm không mắc ĐTĐTK.
  • Phân tích tương quan tuyến tính: ghi nhận nồng độ 25(OH)D huyết tương tương quan nghịch có ý nghĩa thống kê với nồng độ insulin đói, C-peptid đói, chỉ số HOMA2-IR-In và HOMA2-IR-Cp.
  • Phân tích mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với nồng độ glucose máu trong nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống và chỉ số HbA1c.
  • Xây dựng mô hình hồi quy tuyến tính đa biến và mô hình phân tích phương sai hiệp biến (ANCOVA): chứng minh mối tương quan nghịch giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương và các chỉ số HOMA2-IR vẫn duy trì ý nghĩa thống kê độc lập sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu (tuổi mẹ, tuần thai, tiền sử gia đình đái tháo đường, chỉ số khối cơ thể BMI).
• Hiệu quả của can thiệp bổ sung vitamin D đối với kháng insulin:
  • Trình bày đặc điểm lâm sàng, sản khoa, nghiệm pháp dung nạp glucose, các chỉ số hóa sinh và HOMA2-IR của hai nhóm (nhóm can thiệp bổ sung vitamin D và nhóm chứng) trước khi tiến hành can thiệp.
  • Đánh giá sự gia tăng nồng độ 25(OH)D huyết tương và sự thay đổi phân loại tình trạng vitamin D sau thời gian can thiệp bổ sung.
  • Phân tích diễn biến các phương pháp điều trị ĐTĐTK trong quá trình theo dõi giữa hai nhóm.
  • Đánh giá sự thay đổi của nồng độ glucose huyết tương lúc đói, HbA1c, nồng độ insulin và C-peptid huyết tương lúc đói từ lần khám 1 đến lần khám 3.
  • Đo lường mức độ thay đổi và tỷ lệ phần trăm sụt giảm của các chỉ số HOMA2-IR từ lần khám 1 đến lần khám 3, ghi nhận sự cải thiện kháng insulin ở nhóm được bổ sung vitamin D so với nhóm chứng.
  • Đánh giá tính an toàn chuyển hóa: theo dõi nồng độ calci toàn phần và calci ion huyết tương trước và sau can thiệp bổ sung vitamin D, xác định không xảy ra biến cố tăng calci máu bệnh lý.

Chương 4: Bàn luận

Chương này tiến hành đối chiếu, bàn luận chuyên sâu các phát hiện của nghiên cứu với y văn trong nước và quốc tế:

• Bàn luận về đặc điểm nhân trắc, tuổi thai, mức độ tăng cân và thể trạng (BMI) của phụ nữ mang thai mắc ĐTĐTK; phân tích vai trò của tăng cân quá mức trong thai kỳ đối với sự gia tăng đề kháng insulin.
• Phân tích và lý giải thực trạng tỷ lệ thiếu hụt vitamin D cao ở thai phụ ĐTĐTK tại miền Bắc Việt Nam; liên hệ với thói quen sinh hoạt, hành vi tránh nắng, trang phục che chắn, chế độ dinh dưỡng ít thực phẩm giàu vitamin D, và sự tương đồng với các dữ liệu dịch tễ trong nước (Hà Nội, Hải Dương, Hà Nam) cũng như các nước châu Á lân cận.
• Luận giải sâu sắc về mối liên quan độc lập giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với các chỉ số kháng insulin HOMA2-IR và nồng độ glucose máu; so sánh hệ số tương quan của luận án với các nghiên cứu quốc tế của Clifton-Bligh, Maghbooli, Wang, Perez-Ferre và Lacroix.
• Bàn luận về cơ chế và hiệu quả can thiệp bổ sung vitamin D trong việc làm giảm kháng insulin ở thai phụ ĐTĐTK có thiếu vitamin D; phân tích động học tăng nồng độ 25(OH)D theo liều bổ sung sử dụng trong nghiên cứu và đối chiếu với mô hình toán học hồi quy của Heaney cùng các thử nghiệm lâm sàng thai kỳ khác.
• Thảo luận về phương pháp kiểm soát glucose máu, tỷ lệ bệnh nhân cần can thiệp insulin và tính an toàn tuyệt đối của phác đồ bổ sung vitamin D đối với chuyển hóa calci máu ở mẹ.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

• Luận án là công trình nghiên cứu lâm sàng đầu tiên tại Việt Nam khảo sát một cách có hệ thống mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với tình trạng kháng insulin được lượng hóa bằng mô hình vi tính hóa cập nhật HOMA2 ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ.
• Đã chứng minh được nồng độ 25(OH)D huyết tương có mối tương quan nghịch độc lập với các chỉ số kháng insulin (HOMA2-IR-In và HOMA2-IR-Cp) ở phụ nữ mắc ĐTĐTK, ngay cả khi đã kiểm soát và hiệu chỉnh bằng mô hình hồi quy đa biến đối với các yếu tố gây nhiễu quan trọng như tuổi của thai phụ, tuần thai, chỉ số khối cơ thể (BMI) và tiền sử gia đình mắc đái tháo đường.
• Củng cố thêm cơ sở lý thuyết sinh học phân tử về vai trò ngoài xương của vitamin D trong việc điều hòa chuyển hóa glucose và tính nhạy cảm insulin trong thai kỳ.

Đóng góp mới về mặt thực tiễn lâm sàng

• Cung cấp số liệu dịch tễ học chính xác về thực trạng thiếu hụt vitamin D ở nhóm thai phụ mắc ĐTĐTK tại các bệnh viện chuyên khoa tuyến trung ương ở Hà Nội, cho thấy đây là một rối loạn vi chất dinh dưỡng rất phổ biến nhưng chưa được chú trọng đúng mức trong quản lý thai sản nguy cơ cao tại Việt Nam.
• Bước đầu chứng minh trên lâm sàng rằng phác đồ bổ sung vitamin D ở thai phụ mắc ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D giúp nâng cao rõ rệt nồng độ 25(OH)D huyết tương, cải thiện tình trạng thiếu hụt vi chất, làm giảm có ý nghĩa mức độ kháng insulin thông qua chỉ số HOMA2-IR, đồng thời hỗ trợ kiểm soát nồng độ glucose máu và HbA1c.
• Xác lập tính an toàn chuyển hóa của liệu pháp bổ sung vitamin D trong thai kỳ, khẳng định phác đồ áp dụng không làm thay đổi bất thường hay gây tăng nồng độ calci toàn phần và calci ion huyết tương của thai phụ.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất đưa xét nghiệm định lượng 25(OH)D huyết tương vào quy trình đánh giá thường quy đối với các thai phụ có nguy cơ cao hoặc đã được chẩn đoán mắc ĐTĐTK nhằm phát hiện sớm tình trạng thiếu hụt vi chất.
• Khuyến nghị xem xét áp dụng biện pháp can thiệp bổ sung vitamin D như một liệu pháp hỗ trợ điều trị an toàn, kinh tế phối hợp cùng chế độ dinh dưỡng và luyện tập thể lực để cải thiện tình trạng kháng insulin và hỗ trợ kiểm soát đường huyết ở thai phụ ĐTĐTK có kèm thiếu vitamin D.
• Đề xuất tiếp tục mở rộng các nghiên cứu can thiệp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) với cỡ mẫu lớn hơn để chuẩn hóa liều lượng và thời gian can thiệp bổ sung vitamin D tối ưu trong thai kỳ.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của nghiên cứu

• Nghiên cứu can thiệp mới chỉ là bước đầu đánh giá hiệu quả bổ sung vitamin D trên một nhóm đối tượng thai phụ ĐTĐTK đến khám tại hai bệnh viện tuyến trung ương (Bệnh viện Phụ sản Trung ương và Bệnh viện Nội tiết Trung ương), cỡ mẫu can thiệp còn giới hạn và chưa mang tính đại diện cho toàn bộ các vùng miền địa lý, thổ nhưỡng khác nhau trên cả nước.
• Việc đánh giá mức độ kháng insulin trong luận án được thực hiện bằng các chỉ số thay thế gián tiếp dựa trên trạng thái ổn định lúc đói (HOMA2-IR, QUICKI). Nghiên cứu chưa thể áp dụng kỹ thuật kẹp tăng insulin - glucose máu bình thường (phương pháp chuẩn tham chiếu) do tính chất xâm lấn cao, quy trình phức tạp và khó khả thi trong điều kiện nghiên cứu trên phụ nữ đang mang thai.
• Thời gian theo dõi dọc của nghiên cứu can thiệp kết thúc tại các mốc khám trước sinh, chưa theo dõi kéo dài đánh giá toàn diện các kết cục sản khoa khi chuyển dạ (cân nặng sơ sinh, tỷ lệ mổ lấy thai, biến chứng chu sinh) cũng như tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose của mẹ sau đẻ.

Hướng nghiên cứu tiếp

• Cần triển khai các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng giả dược (double-blind, placebo-controlled RCT) trên cỡ mẫu lớn, đa trung tâm nhằm cung cấp bằng chứng y học thực chứng mạnh mẽ hơn về hiệu quả và liều lượng tối ưu của vitamin D.
• Tiếp tục theo dõi dọc thuần tập các đối tượng nghiên cứu sau khi sinh (sau đẻ 6 - 12 tuần và theo dõi dài hạn) để đánh giá tác động của can thiệp bổ sung vitamin D trong thai kỳ đối với sự hồi phục độ nhạy insulin của mẹ, nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường týp 2, cũng như sự phát triển thể chất và chuyển hóa của trẻ trong những năm đầu đời.

Giá trị tham khảo

Luận án mang lại giá trị tham khảo chuyên môn sâu sắc cho nhiều nhóm đối tượng trong ngành y tế:

• Đối với nghiên cứu sinh, học viên sau đại học và giảng viên chuyên ngành Nội tiết, Sản phụ khoa, Dinh dưỡng: Luận án là tài liệu tham khảo mẫu mực về phương pháp luận nghiên cứu kết hợp giữa dịch tễ học lâm sàng và can thiệp điều trị. Phần tổng quan tài liệu cung cấp hệ thống lý thuyết chuẩn xác về sinh học phân tử của vitamin D, cơ chế tín hiệu thụ thể insulin, và phương pháp ứng dụng mô hình vi tính hóa HOMA2 để lượng hóa độ nhạy/kháng insulin.
• Đối với các bác sĩ lâm sàng Nội tiết và Sản khoa: Cung cấp hướng dẫn thực hành dựa trên bằng chứng về việc áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK mới (IADPSG/ADA/WHO), phân biệt giữa ĐTĐTK và đái tháo đường mang thai, cũng như quy trình đánh giá, phân loại và bổ sung vitamin D an toàn cho thai phụ.
• Đối với các nhà làm chính sách y tế và dinh dưỡng cộng đồng: Cung cấp số liệu thực tế về gánh nặng thiếu hụt vitamin D ở phụ nữ mang thai tại Việt Nam, làm cơ sở khoa học để xây dựng các khuyến cáo bổ sung vi chất dinh dưỡng hợp lý trong các chương trình chăm sóc sức khỏe bà mẹ và trẻ em cấp quốc gia.

Câu hỏi thường gặp

1. Luận án áp dụng tiêu chuẩn nào để phân loại tình trạng thiếu vitamin D và ngưỡng giá trị cụ thể là bao nhiêu?

Luận án áp dụng tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D theo khuyến cáo của Hội Nội tiết Mỹ năm 2011 (The Endocrine Society). Theo tiêu chuẩn này, nồng độ 25(OH)D huyết tương được chia thành 4 mức:

• Thiếu nặng (Deficiency): < 50 nmol/L (< 20 ng/mL).
• Thiếu nhẹ / Không đủ (Insufficiency): 50 - < 75 nmol/L (20 - < 30 ng/mL).
• Đủ (Sufficiency): 75 - 250 nmol/L (30 - 100 ng/mL).
• Ngộ độc (Intoxication): > 250 nmol/L (> 100 ng/mL).

2. Tại sao nồng độ 25(OH)D huyết tương được chọn làm chỉ số đánh giá tình trạng vitamin D thay vì dạng hoạt tính 1,25(OH)2D?

25(OH)D được lựa chọn vì có thời gian bán hủy dài trong máu (từ 2 đến 3 tuần), nồng độ của nó phản ánh trực tiếp tổng lượng vitamin D thu nhận từ quá trình quang tổng hợp ở da dưới ánh nắng mặt trời và hấp thụ từ thức ăn, đồng thời đại diện cho nguồn dự trữ của cơ thể. Ngược lại, dạng có hoạt tính sinh học 1,25(OH)2D có thời gian bán hủy rất ngắn (khoảng 4 giờ), nồng độ lưu hành trong máu chịu sự điều hòa chặt chẽ bởi nồng độ calci, phosphat và PTH máu, do đó không phản ánh chính xác tình trạng dự trữ hay thiếu hụt vitamin D của cơ thể.

3. Những cơ chế phân tử nào giải thích vai trò của vitamin D trong việc làm giảm tình trạng kháng insulin?

Luận án trình bày 5 cơ chế phân tử then chốt:

1. Hoạt hóa gen thụ thể insulin (IR): Phức hợp 1,25(OH)2D-VDR-RXR gắn vào thành tố đáp ứng VDRE trên vùng khởi động gen IR, kích thích phiên mã mRNA và tăng tổng hợp thụ thể insulin trên màng tế bào.
2. Kích thích biểu lộ thụ thể PPARδ: Gen của PPARδ có chứa đoạn đáp ứng VDRE, vitamin D kích hoạt làm tăng biểu lộ protein này từ 1,5 đến 3,2 lần.
3. Ổn định calci nội bào và ức chế hormon cận giáp (PTH): Vitamin D làm tăng hấp thu calci ngoại bào, ức chế bài tiết PTH; giảm PTH giúp giảm nồng độ Ca2+ tự do nội bào, qua đó giải phóng sự ức chế chuyển vị của GLUT-4 và phục hồi hoạt tính tyrosin kinase của IRS và PI3-kinase.
4. Ức chế phản ứng viêm mạn tính: Vitamin D ức chế sao mã thụ thể TLR4 và ức chế con đường truyền tín hiệu yếu tố nhân NF-κB, làm giảm sản xuất các cytokin viêm (TNF-α, IL-1β, IL-6), ngăn ngừa quá trình phosphoryl hóa serin gây bất hoạt IRS-1.
5. Ức chế hệ Renin-Angiotensin (RAS): 1,25(OH)2D làm giảm mRNA của renin tại thận, làm giảm angiotensin II, hạn chế sự ức chế dẫn truyền tín hiệu Akt/PKB hậu thụ thể insulin.

4. Mô hình HOMA2 có những ưu điểm gì vượt trội so với mô hình HOMA1 trong việc lượng hóa kháng insulin ở luận án này?

Mô hình HOMA2 được Đại học Oxford phát triển năm 1996 sử dụng thuật toán vi tính hóa để giải quyết các phương trình phi tuyến tính mô phỏng cân bằng nội môi cơ sở giữa glucose và insulin. Khác với công thức đại số tuyến tính đơn giản của HOMA1, HOMA2 tính toán đến hiện tượng kháng glucose tại gan, hiện tượng kháng glucose ở mô ngoại vi, sự gia tăng bài tiết insulin khi nồng độ glucose máu từ 10 mmol/L trở lên, và độ thanh thải bài tiết glucose qua thận. Ngoài ra, HOMA2 cho phép đánh giá kháng insulin độc lập thông qua nồng độ insulin (HOMA2-IR-In) hoặc nồng độ C-peptid (HOMA2-IR-Cp), đem lại độ chính xác cao và tương quan chặt chẽ hơn với phương pháp chuẩn kẹp glucose.

5. Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ áp dụng trong luận án được xác định như thế nào?

Luận án áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐTK theo khuyến cáo của Hội Quốc tế các nhóm nghiên cứu ĐTĐ và thai nghén (IADPSG 2010), được Hội Đái tháo đường Mỹ (ADA 2011) và Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2013) công nhận. Phương pháp thực hiện là nghiệm pháp dung nạp 75g glucose đường uống lấy máu tĩnh mạch ở 3 thời điểm:

• Lúc đói: 5,1 - 6,9 mmol/L (văn bản dẫn chiếu ngưỡng 5,6 - 6,9 mmol/L).
• Sau 1 giờ: ≥ 10,0 mmol/L.
• Sau 2 giờ: 8,5 - 11,0 mmol/L. Thai phụ được chẩn đoán mắc ĐTĐTK khi có từ một giá trị glucose huyết tương trở lên đạt hoặc vượt các ngưỡng nêu trên. Trường hợp glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/L hoặc sau 2 giờ ≥ 11,1 mmol/L được phân loại riêng thành đái tháo đường mang thai (ĐTĐ rõ).

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Lê Quang Toàn là một công trình nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu, giải quyết trọn vẹn và tường minh mối liên quan giữa nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết tương với hiện tượng kháng insulin ở phụ nữ mắc đái tháo đường thai kỳ tại Việt Nam. Thông qua việc ứng dụng mô hình vi tính hóa HOMA2 và các phương pháp thống kê đa biến, luận án đã xác lập bằng chứng khoa học vững chắc về mối tương quan nghịch độc lập giữa nồng độ vitamin D và mức độ kháng insulin. Đồng thời, kết quả thử nghiệm can thiệp bước đầu đã chứng minh tính khả thi, hiệu quả và độ an toàn của việc bổ sung vitamin D trong việc cải thiện độ nhạy insulin và hỗ trợ kiểm soát chuyển hóa glucose ở thai phụ ĐTĐTK có kèm thiếu hụt vi chất. Công trình đóng góp những dữ liệu lý luận và thực tiễn có giá trị cao, phục vụ thiết thực cho công tác đào tạo, nghiên cứu khoa học và nâng cao chất lượng quản lý, điều trị đái tháo đường thai kỳ trong thực hành y khoa hiện đại.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tổng quan về vitamin D 1. Bản chất hóa học và chuyển hóa của vitamin D [20],[21],[22] 1. Bản chất hóa học và nguồn cung cấp vitamin D Vitamin D gồm 2 loại là Cholecalciferol (Vitamin D3) - dẫn suất 27 nguyên tử carbon của cholesterol và Ergocalciferol (Vitamin D2) - dẫn suất 28 nguyên tử carbon của sterol ergosterol thực vật.

Nguồn cung cấp vitamin D chủ yếu cho cơ thể là tổng hợp vitamin D3 ở da, chiếm 90 – 95% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể. Quá trình tổng hợp vitamin D3 xảy ra dưới tác động của tia cực tím trong ánh nắng mặt trời với bước sóng 290 – 315 nm. Nguồn cung cấp thứ yếu vitamin D là từ thức ăn, chiếm 5 – 10% tổng thu nhập vitamin D của cơ thể, phần lớn là vitamin D2. Chuyển hóa vitamin D Khi đi vào trong máu vitamin D được hydroxyl hóa bởi 25-hydroxylase ở gan để chuyển thành 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), sau đó 25(OH)D được hydroxyl hóa bởi 1-hydroxylase ở thận để chuyển thành 1,25- dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D).

1,25(OH)2D được bài tiết từ thận vào máu đến các cơ quan trong cơ thể để tạo ra hiệu ứng sinh học, do đó nó được coi là một hormon. Bên cạnh đó, nhiều tế bào khác trong cơ thể như neuron thần kinh, tế bào bạch cầu, các tế bào ở tuyến vú, tiền liệt tuyến, đại tràng … cũng có 1-hydroxylase để chuyển 25(OH)D thành 1,25(OH)2D cho sử dụng tại chỗ. Đây là hiện tượng tự nội tiết (autocrine). Cơ chế hoạt động và vai trò sinh lý của vitamin D 1.

Cơ chế hoạt động của vitamin D Dạng hoạt động của vitamin D – 1,25(OH)2D – là hormon tác động 5 thông qua gắn lên hoạt hóa thụ thể vitamin D (vitamin D receptor - VDR) ở nhân tế bào. Khi được hoạt hóa, VDR gắn với một thụ thể có cấu trúc tương tự là thụ thể retinoid-X (retinoid-X-receptor- RXR), tạo thành phức hợp 2 chuỗi không đồng nhất (heterodimer) và thu nạp thêm các yếu tố đồng hoạt hóa khác. Các chất đồng hoạt hóa liên kết phức hợp thụ thể này với bộ máy sao mã và như thế điều hòa quá trình sao chép các gen đích, dẫn đến các hiệu ứng sinh học của vitamin D. Vitamin D còn có cơ chế tác động không thông qua bộ gen, mà thông qua thụ thể trên màng tế bào của 1,25(OH)2D, bao gồm: mở kênh calci hoặc chlorid, hoạt hóa các con đường tín hiệu thứ cấp như quay vòng phosphoinositide, hoạt hóa protein kinase C, kinase được điều hòa bởi tín hiệu ngoại bào, protein kinase được hoạt hóa bởi yếu tố kích thích phân bào (MAPK), kháng lại con đường tín hiệu JNK.

Vai trò sinh lý của vitamin D * Vai trò của vitamin D trong chuyển hóa calci, phốt-pho và xương Vitamin D tham gia duy trì ổn định nồng độ ion calci (Ca 2+) và phosphat (PO43-) trong máu. Khi nồng độ Ca2+, PO43- trong máu giảm, sản xuất 1,25(OH)2D ở thận tăng lên thông qua các cơ chế khác nhau. Giảm nồng độ PO43- trong máu hoạt hóa 1α-hydroxylase ở thận và giảm nồng độ Ca2+ máu kích thích bài tiết hormon cận giáp trạng (PTH) - hormon gây hoạt hóa 1α-hydroxylase ở thận. Hoạt hóa 1α-hydroxylase dẫn đến tăng sản xuất 1,25(OH)2D, hormon này làm tăng hấp thụ Ca2+ và PO43- từ ruột vào máu, tăng tái hấp thụ Ca2+ ở thận.

Dưới tác động của PTH và 1,25(OH)2D tế bào tạo xương (osteoblast) được hoạt hóa và gây chuyển tế bào tiền hủy xương (preosteoclast) thành tế bào hủy xương trưởng thành (osteoclast). Tế bào hủy xương trưởng thành gây tiêu xương và giải phóng Ca 2+ và PO43- vào máu. Kết quả của các quá trình trên dẫn đến tăng nồng độ hai ion này trong máu. 6 Ngược lại, khi nồng độ hai ion này trong máu tăng, sản xuất 1,25(OH) 2D ở thận giảm và các quá trình làm tăng 2 ion này trong máu ở trên giảm đi.

* Các vai trò khác của vitamin D Vitamin D tham gia vào sự điều hòa các quá trình tăng trưởng, tăng sinh và biệt hóa tế bào, đặc biệt là ở tuyến vú, tiền liệt tuyến và đại tràng, do vậy vitamin D có vai trò ngăn ngừa bệnh ung thư ở các cơ quan này. Vitamin D cũng tham gia vào sự điều biến miễn dịch thông qua tác động lên bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, nhờ đó nó có tác dụng ngăn chặn bệnh tự miễn và giúp kiểm soát vi khuẩn. Vitamin D còn đóng vai trò trong sự phát triển hệ thần kinh, điều hòa huyết áp, bảo vệ hệ tim mạch, đảm bảo chức năng bình thường của cơ, tăng nhạy cảm insulin hay giảm kháng insulin. Đánh giá tình trạng vitamin D Thời gian bán hủy của 25(OH)D là 2 – 3 tuần, dài hơn rất nhiều so với vitamin D với thời gian bán hủy là 1 – 2 ngày và 1,25(OH)2D với thời gian bán hủy khoảng 4 giờ.

Mặt khác, nồng độ 25(OH)D trong máu liên quan trực tiếp với thu nhập vitamin D được tạo thành ở da dưới sự xúc của da của tia cực tím và hấp thụ từ thức ăn, trong khi nồng độ 1,25(OH)2D được kiểm soát chủ yếu bởi nồng độ calci, phosphat và PTH máu, và không liên quan trực tiếp với thu nhập, dự trữ vitamin D. Vitamin D và các chất chuyển hóa của nó được dự chữ chủ yếu ở mô mỡ. Ngoài ra, do thời gian bán hủy trong máu kéo dài đến 2 – 3 tuần, lượng 25(OH)D trong máu cũng là một dạng dự trữ đáng kể của vitamn D. Cho đến nay chưa có sự đồng thuận về ngưỡng 25(OH)D huyết tương trong đánh giá tình trạng thiếu vitamin D.

Các tác giả, các tổ chức y tế khác nhau đã đưa ra các tiêu chuẩn đánh giá trình trạng vitamin D khác nhau: 7 Bảng 1.Các tiêu chuẩn phân loại tình trạng vitamin D Tình trạng vitamin D theo nồng độ 25(OH)D huyết tương (nmol/L) Tác giả Thiếu nặng Thiếu nhẹ Đủ Ngộ độc (Deficiency) (Insufficiency) (Sufficiency) (Intoxication) Hollis 2005 [25] < 80 80 - 225 > 225 Holick 2007 [21] <50 50 - <75 75 – 225 > 225 Viện Y học Mỹ < 30 30 - <50 ≥ 50 2010 [23] Hội Nội tiết Mỹ < 50 50 - <75 75 – 250 > 250 2011 [24] Ngưỡng thiếu vitamin D khi nồng độ 25(OH)D huyết tương dưới 75 nmol/L theo quan điểm của Hội Nội tiết Mỹ năm 2011 [24] được đa số các tác giả trên thế giới ủng hộ do dựa trên các bằng chứng từ các nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D huyết tương với tình trạng PTH huyết tương, hấp thụ calci ở ruột và các hậu quả của thiếu vitamin D như tổn thương xương vi thể, còi xương, nhuyễn xương, loãng xương và nguy cơ gẫy xương: Nồng độ PTH huyết tương có tương quan nghịch với nồng độ 25(OH)D huyết tương cho đến khi nồng độ 25(OH)D đạt 75 – 100 nmol/L, từ mức này của 25(OH)D, nồng độ PTH huyết tương có dạng bình nguyên. Vận chuyển calci từ ruột vào máu tăng 45 – 65% ở phụ nữ khi nồng độ 25(OH)D tăng từ 50 lên 80 nmol/L. Nghiên cứu của Priemel và CS về mối liên quan giữa các thông số cấu trúc xương trên sinh thiết xương chậu ở 675 người cho thấy không có sự tích lũy khuôn xương bất thường - chưa hóa vôi (osteoid) ở xương khi nồng độ 25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L. Trong Điều tra sức khỏe và dinh dưỡng toàn quốc ở Mỹ lần thứ 3 trên hơn 13 nghìn người mật độ xương ở cổ xương đùi có tương quan thuận với nồng độ 25(OH)D huyết tương trong suốt giải nồng độ từ 22,5 – 92,5 nmol/L [26], có nghĩa là nồng độ 25(OH)D huyết tương trên 75 nmol/L vẫn có lợi đối với mật độ xương.

Một 8 phân tích gộp công bố vào năm 2005 cho thấy hiệu quả chống gẫy xương xuất hiện khi nồng độ 25(OH)D huyết tương đạt được tối thiểu là 75 nmol/L [24]. Nguyên nhân của thiếu vitamin D Các nguyên nhân của thiếu vitamin D được chia thành 4 nhóm chính: giảm tổng hợp vitamin D ở da, giảm hấp thụ vitamin D ở ruột, rối loạn chuyển hóa vitamin D và rối loạn đáp ứng với vitamin D. Liên quan của thiếu vitamin D với các bệnh lý Thiếu vitamin D có liên quan đến nhiều bệnh lý khác nhau ngoài các rối loạn về chuyển hóa calci và các bệnh lý ở xương. Sau đây là các bệnh lý có liên quan hoặc là hậu quả của thiếu vitamin D: - Còi xương ở trẻ em; loãng xương, nhuyễn xương, tăng nguy cơ gẫy xương ở người lớn, đặc biệt là ở phụ nữ mãn kinh, người cao tuổi.

- Suy giảm cơ lực, tăng nguy cơ ngã ở người cao tuổi - Tăng kháng insulin dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ 2 và hội chứng chuyển hóa - Tăng huyết áp và các protein phản ứng viêm dẫn đến tăng nguy cơ bệnh tim mạch - Tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư vú, đại tràng và tiền liệt tuyến - Tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn như ĐTĐ týp 1, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, xơ cứng rải rác, bệnh Crohn…. - Giảm khả năng miễn dịch chống vi khuẩn như trực khuẩn lao - Tăng nguy cơ mắc bệnh tâm thần phân liệt, trầm cảm * Thiếu vitamin D trong thời kỳ mang thai còn gây thêm một số hậu quả sau: - Đối với mẹ: tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK, tăng nguy cơ tiền sản giật 9 - Đối với thai nhi và trẻ em: chậm tăng trưởng thai nhi, cân nặng sơ sinh thấp, hạ calci máu, còi xương ở trẻ sơ sinh, tăng nguy cơ hen phế quản ở trẻ em. Tình hình thiếu vitamin D trên thế giới và Việt Nam Thiếu vitamin D là tình trạng rất phổ biến ở dân số chung cũng như ở phụ nữ và phụ nữ mang là nhóm có nguy cơ cao bị thiếu vitamin D. Tỷ lệ thiếu vitamin D rất nặng với nồng độ 25(OH)D huyết tương <25 nmol/L ở phụ nữ dao động từ 26 – 84% ở các nước khác nhau [1].

Thậm chí ở cả vùng nhiệt đới tỷ lệ thiếu vitamin D cũng rất cao ở phụ nữ: ở một vùng thuộc Nam Ấn Độ tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 92%, ở phụ nữ Hong Kong tỷ lệ thiếu vitamin D là trên 90% và tỷ lệ thiếu vitamin D nặng là 40% [27], ở phụ nữ Thái Lan tỷ lệ thiếu vitamin D là 57% [28], ở phụ nữ Malaysia tỷ lệ thiếu vitamin D là 49% [29]. Tỷ lệ thiếu vitamin D rất nặng với nồng 25(OH)D huyết tương < 25 nmol/L ở phụ nữ mang thai ở các vùng khác nhau trên thế giới dao động từ 18 – 84%: 25% ở Tiểu vương quốc Ả rập thống nhất; 80% ở Iran; 42% ở Bắc Ấn Độ; 61% ở New Zealand và 60-80% ở phụ nữ mang thai da màu ở Hà Lan [1].