CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DƯỢC LÝ CỦA KHÁNG SINH VANCOMYCIN 1. Cấu trúc hóa học Vancomycin là một kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên, là sản phẩm phụ của các vi khuẩn thuộc chủng Amycolatopsis directionalis [23]. Ở điều kiện bình thường, vancomycin có dạng bột trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, ít tan trong ancol.
Dung dịch 5% pha trong nước có độ pH từ 2,5 - 4,5 [23]. Vancomycin được sử dụng làm thuốc ở dạng muối hydroclorid [20]. Vancomycin là một glycopeptid có phân tử lượng khoảng 1500 dalton. Phân tử lượng của vancomycin lớn hơn nhiều so với các loại kháng sinh khác sử dụng trong lâm sàng.
Phân tử gồm một chuỗi 7 liên kết peptid tạo nên hệ thống cấu trúc ba vòng. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [39]. Đầu tận N của acid amin leucine có vai trò quan trọng trong cơ chế tác dụng của thuốc. Cấu trúc hóa học của vancomycin 4 1.
Đặc điểm dược động học a. Hấp thu Vancomycin được hấp thu rất ít qua đường uống, đạt nồng độ cao tại đại tràng. Do vậy, vancomycin dạng uống được chỉ định trong trường hợp nhiễm khuẩn do Clostridium difficile. Đường tiêm bắp không được khuyến cáo do gây đau tại vị trí tiêm.
Vancomycin thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân [19],[21]. Ở người trưởng thành, nồng độ vancomycin trong máu đạt nồng độ 15-30 µg/ml ở thời điểm 1 giờ sau khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều 1g/lần [29]. Phân bố Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình, phổ biến trong khoảng 50-55%, chủ yếu với albumin và IgA [16],[17]. Tỷ lệ gắn protein tăng khi nồng độ IgA tăng.
Trong trường hợp này, mặc dù tổng nồng độ vancomycin trong máu cao nhưng có thể không đạt hiệu quả trên lâm sàng [12]. Vancomycin có tính thân nước nên phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể. Thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở trạng thái ổn định và bị ảnh hưởng bởi độ tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể [22],[25]. Vancomycin dễ dàng phân bố vào các dịch trong cơ thể, bao gồm: dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, hoạt dịch, dịch màng phổ i và dịch ổ áp xe [29],[37].
Khả năng thấm vào mô thay đổi rất nhiều và phụ thuộc vào mức độ viêm của mô [17],[23],[25]. Nồng độ vancomycin trong dịch não tủy từ 0-4 mg/L khi màng não không bị viêm và đạt tới 6,4-11,1 mg/L khi màng não bị viêm [5]. Nồng độ vancomycin trong mô phổi trong khoảng từ 5-41% nồng độ vancomycin huyết thanh [5],[10]. Với xương , nồng độ vancomycin trong xương xấp xỉ 10% nồng độ trong huyết thanh , tăng lên 20-30% khi xương bị nhiễm khuẩn [29].
Phân bố của vancomycin theo thời gian khi sử dụng đường tĩnh mạch c. Chuyển hóa và thải trừ Các nghiên cứu dược động học ban đầu cho thấy vancomycin không bị chuyển hóa [30]. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây gợi ý rằng một lượng nhỏ vancomycin có thể được chuyển hóa tại gan [24]. Khoảng 90% vancomycin được thải trừ trong quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính trong vòng 24 giờ nên cần hiệu chỉnh liều vancomycin trên đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Trong lọc máu, vancomycin được thải trừ nhanh qua màng lọc high-flux [19]. Theo nghiên cứu của Nielsen và Kro gstad độ thanh thải creatinin gấp khoảng 1,5-2 lần độ thanh thải vancomycin [25]. Trong mô hình dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối tương quan cao với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi [24],[33].