Nâng Cao Hiệu Quả Mô Hình Học Máy Cho Dữ Liệu Y Sinh

Tính toán y sinh, hay còn gọi là tin y sinh, là một lĩnh vực nghiên cứu liên ngành kết hợp y học và khoa học máy… 119 trang · Trường Đại Học Lạc Hồng · 2023.

• Tác giả: Dương Thị Kim Chi
• Người hướng dẫn: PGS. Trần Văn Lăng
• Trường học: Trường Đại Học Lạc Hồng
• Chuyên ngành: Khoa Học Máy Tính
• Đề tài: Nâng Cao Hiệu Quả Mô Hình Học Máy Trong Dữ Liệu Y Sinh
• Loại tài liệu: Luận Án Tiến Sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Đồng Nai

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA LUẬN ÁN
• 1.2. MỤC TIÊU, ĐỐI TƯỢNG, PHẠM VI VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.3. NHIỆM VỤ CỦA LUẬN ÁN
• 1.3.1. Thiết kế mô hình học máy hiệu quả cho dữ liệu sinh học phân tử trong các nhiệm vụ ứng dụng trong phát triển thuốc bằng kỹ thuật tái tổ hợp
• 1.3.2. Mô hình học máy hiệu quả cho dữ liệu sinh học phân tử trong các nhiệm vụ định danh loài sinh vật
• 1.3.3. Mô hình học máy hiệu quả trong các ứng dụng y sinh về chẩn đoán bệnh dựa trên dữ liệu lâm sàng
• 1.4. CÁC ĐÓNG GÓP CỦA LUẬN ÁN
• 1.5. BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN
• 2. CHƯƠNG 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT VÀ CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN
• 2.1. DỮ LIỆU Y SINH
• 2.1.1. DNA, hệ gene, gene, protein
• 2.1.2. DNA tái tổ hợp
• 2.1.3. Codon đồng nghĩa (Synonymous Condon)
• 2.1.4. Hệ thống biểu hiện
• 2.1.5. Định danh loài sinh vật
• 2.1.6. Dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng
• 2.2. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CÓ SỬ DỤNG THUẬT TOÁN HỌC MÁY CHO DỮ LIỆU Y SINH
• 2.2.1. Rút gọn chiều
• 2.2.2. Phương pháp học tập không giám sát
• 2.2.3. Phương pháp học tập giám sát
• 2.2.4. Phương pháp học máy học kết hợp
• 2.3. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
• 2.3.1. Nghiên cứu về ứng dụng các mô hình học máy trong các việc giải quyết các vấn đề trong sinh học phân tử
• 2.3.2. Nghiên cứu về việc áp dụng các mô hình học máy trong các chẩn đoán bệnh dựa trên dữ liệu lâm sàng
• 2.3.3. Các thuật toán học máy hiệu quả của ứng dụng y sinh trong các bài toán đề xuất
• 2.4. ĐÁNH GIÁ MÔ HÌNH MÔ HÌNH HỌC MÁY
• 2.5. DỮ LIỆU THỰC NGHIỆM
• 2.6. KẾT CHƯƠNG
• 3. CHƯƠNG 3: MÔ HÌNH HỌC MÁY TÌM GENE CHO HỆ THỐNG BIỂU HIỆN TRONG KỸ THUẬT DNA TÁI TỔ HỢP
• 3.1. BÀI TOÁN TÌM GENE BIỂU HIỆN CAO (HIGHLY EXPRESSED GENE - HEG)
• 3.1.1. Bài toán tìm HEG
• 3.1.2. Phương pháp giải quyết
• 3.1.3. Kết quả thực nghiệm
• 3.2. BÀI TOÁN TÌM HỆ THỐNG BIỂU HIỆN PHÙ HỢP VỚI GENE MỤC TIÊU
• 3.2.1. Phát biểu bài toán
• 3.2.2. Phương pháp giải quyết
• 3.2.3. Xử lý dữ liệu thực nghiệm
• 3.2.4. Thực nghiệm mô hình dự đoán gene tương quan
• 4. CHƯƠNG 4: MÔ HÌNH ĐỊNH DANH LOÀI SINH VẬT
• 4.1. Định danh loài sinh vật
• 4.2. Giới thiệu định danh loài nấm
• 4.3. Định danh loài nấm mối bằng phương pháp học máy
• 4.4. MÔ HÌNH ĐỊNH DANH LOÀI NẤM BẰNG KỸ THUẬT HỌC KẾT HỢP
• 4.5. CÁC THUẬT TOÁN HIỆU QUẢ CHO MÔ HÌNH ĐỊNH DANH LOÀI NẤM
• 4.6. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM
• 4.6.1. Xây dựng tập dữ liệu cho mô hình định danh loài nấm
• 4.6.2. Đánh giá hiệu năng của mô hình đề xuất
• 4.7. GIAO DIỆN MÔ HÌNH DỰ ĐOÁN TÊN LOÀI
• 5. CHƯƠNG 5: MÔ HÌNH HỌC MÁY CHO CHẨN ĐOÁN BỆNH DỰA TRÊN DỮ LIỆU CẬN LÂM SÀNG
• 5.1. MÔ HÌNH DỰ ĐOÁN BỆNH DỰA TRÊN DỮ LIỆU CẬN LÂM SÀN
• 5.1.1. Mô hình dự đoán bệnh dựa trên dữ liệu lâm sàn
• 5.1.2. Kết quả thực nghiệm
• 5.2. MÔ HÌNH PHÂN LOẠI BỆNH COVID-19 VÀ BỆNH CÚM MÙA
• 5.2.1. Mô hình phân biệt bệnh CoViD-19 và Cúm H1N1
• 5.2.2. Các thuật toán dùng trong mô hình đề xuất
• 5.2.3. Kết quả thực nghiệm
• 5.2.4. So sánh hiệu năng
• 6. CHƯƠNG 6: KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG PHÁT TRIỂN
• 6.1. HƯỚNG PHÁT TRIỂN
• DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Ứng Dụng Học Máy Trong Dữ Liệu Y Sinh

Tính toán y sinh, hay còn gọi là tin y sinh, là một lĩnh vực nghiên cứu liên ngành kết hợp y học và khoa học máy tính. Lĩnh vực này sử dụng các phương pháp phân tích dữ liệu, học máy, thống kê và lý thuyết thông tin để giải quyết các vấn đề trong y sinh, chẳng hạn như phát hiện và chẩn đoán bệnh, thiết kế thuốc và nghiên cứu sinh học phân tử. Học máy đóng vai trò quan trọng trong tin y sinh. Các mô hình học máy giúp quá trình nhận dạng và phân loại được thực hiện tự động với độ chính xác cao. Trong tin y sinh, các mô hình học máy được huấn luyện trên dữ liệu đầu vào và sử dụng các thuật toán để phân loại hoặc dự đoán kết quả. Việc xây dựng mô hình phân loại dữ liệu y sinh đòi hỏi kỹ năng chuyên môn, kinh nghiệm và hiểu biết sâu sắc về dữ liệu y sinh cũng như các phương pháp tính toán phù hợp. Đặc biệt, việc lựa chọn các đặc trưng quan trọng, xử lý dữ liệu thiếu, cân bằng dữ liệu và đánh giá hiệu suất của mô hình là rất quan trọng để đạt được kết quả phân loại chính xác và đáng tin cậy.

1.1. Vai Trò Của Học Máy Trong Phát Triển Thuốc Mới

Học máy giúp đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc, tăng hiệu quả trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Các thuật toán học máy có thể phân tích lượng lớn dữ liệu y sinh để xác định các mẫu và mối quan hệ phức tạp. Từ đó, chúng hỗ trợ dự đoán tác dụng của thuốc, xác định đối tượng bệnh nhân phù hợp và tối ưu hóa quá trình thử nghiệm lâm sàng. Ví dụ, trong công nghệ tái tổ hợp, học máy có thể giúp tìm ra tập gene biểu hiện protein cao hoặc lựa chọn môi trường vật chủ phù hợp. Nghiên cứu của Dương Thị Kim Chi đã đề xuất các mô hình dự đoán gene biểu hiện protein cao, đạt độ chính xác cao và được công bố rộng rãi.

1.2. Ứng Dụng Học Máy Trong Chẩn Đoán Bệnh Chính Xác

Trong chẩn đoán bệnh, học máy có thể phân tích dữ liệu cận lâm sàng và lâm sàng để phát hiện bệnh sớm, dự đoán nguy cơ và phân loại bệnh nhân vào các nhóm điều trị khác nhau. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các bệnh hiếm hoặc phức tạp, nơi việc chẩn đoán truyền thống có thể mất nhiều thời gian và không chính xác. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh hiệu quả của học máy trong việc chẩn đoán COVID-19 và cúm mùa. Các mô hình này đạt độ chính xác cao và có thể được sử dụng để sàng lọc bệnh nhân và đưa ra quyết định điều trị kịp thời. Các phương pháp như KNNImputer và SMOTE giúp xử lý dữ liệu thiếu và mất cân bằng, nâng cao hiệu suất của mô hình.

II. Thách Thức Trong Xây Dựng Mô Hình Học Máy Y Sinh Hiệu Quả

Xây dựng mô hình học máy hiệu quả cho dữ liệu y sinh đối diện với nhiều thách thức. Thứ nhất, dữ liệu y sinh thường có số chiều rất lớn, cơ chế sinh học phức tạp và dữ liệu không cân bằng. Ví dụ, dữ liệu trình tự gene có thể chứa hàng ngàn chiều, gây khó khăn cho việc lựa chọn đặc trưng và huấn luyện mô hình. Thứ hai, dữ liệu y sinh thường chứa lỗi, thiếu hoặc nhiễu. Việc xử lý dữ liệu này đòi hỏi các kỹ thuật tiền xử lý phức tạp như loại bỏ giá trị ngoại lệ, điền giá trị thiếu và chuẩn hóa dữ liệu. Cuối cùng, việc đánh giá hiệu suất của mô hình học máy trong y sinh cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo tính tin cậy và khả năng ứng dụng thực tế. Các chỉ số đánh giá như độ chính xác, độ nhạy và độ đặc hiệu cần được xem xét trong bối cảnh cụ thể của từng bài toán.

2.1. Vấn Đề Dữ Liệu Lớn và Tính Không Cân Bằng Trong Y Sinh

Dữ liệu y sinh thường có số lượng biến (đặc trưng) lớn hơn nhiều so với số lượng mẫu. Điều này dẫn đến hiện tượng "lời nguyền chiều cao", làm giảm hiệu suất của các thuật toán học máy. Bên cạnh đó, dữ liệu y sinh thường không cân bằng, nghĩa là số lượng mẫu của một số lớp (ví dụ: bệnh hiếm) ít hơn nhiều so với các lớp khác. Điều này có thể khiến mô hình học máy thiên vị đối với các lớp phổ biến và bỏ qua các lớp hiếm. Các kỹ thuật như giảm chiều dữ liệu (ví dụ: PCA, t-SNE) và cân bằng dữ liệu (ví dụ: SMOTE, undersampling) có thể giúp giải quyết các vấn đề này.

2.2. Xử Lý Dữ Liệu Thiếu và Nhiễu Để Tăng Độ Tin Cậy

Dữ liệu y sinh thường chứa các giá trị thiếu do nhiều nguyên nhân khác nhau, ví dụ: lỗi thu thập dữ liệu, từ chối tham gia nghiên cứu hoặc giới hạn kỹ thuật. Việc xử lý dữ liệu thiếu là rất quan trọng để tránh làm sai lệch kết quả phân tích và làm giảm hiệu suất của mô hình học máy. Các phương pháp như điền giá trị trung bình, KNNImputer hoặc thuật toán học máy có thể được sử dụng để điền giá trị thiếu. Ngoài ra, dữ liệu y sinh cũng có thể chứa nhiễu do lỗi đo lường, sai sót trong quá trình nhập liệu hoặc biến động sinh học. Việc loại bỏ nhiễu bằng các kỹ thuật lọc dữ liệu có thể giúp cải thiện độ tin cậy của mô hình.

2.3. Đánh Giá Hiệu Suất Mô Hình Độ Chính Xác và Khả Năng Ứng Dụng

Việc đánh giá hiệu suất mô hình là bước quan trọng để đảm bảo mô hình hoạt động tốt trong thực tế. Các chỉ số như độ chính xác (accuracy), độ nhạy (recall), độ đặc hiệu (specificity), F1-score và AUC-ROC thường được sử dụng. Tuy nhiên, việc lựa chọn chỉ số đánh giá phù hợp phụ thuộc vào bối cảnh cụ thể của từng bài toán. Ngoài ra, cần xem xét khả năng diễn giải của mô hình, tức là khả năng hiểu được lý do tại sao mô hình đưa ra một dự đoán cụ thể. Điều này đặc biệt quan trọng trong y sinh, nơi các quyết định thường có tác động lớn đến sức khỏe của bệnh nhân.

III. Phương Pháp Học Máy Tăng Cường Độ Dốc Cho Y Sinh Chính Xác

Các thuật toán học máy tăng cường độ dốc như XGBoost, LightGBM và CatBoost đã chứng minh hiệu quả vượt trội trong nhiều bài toán y sinh. Các thuật toán này xây dựng mô hình bằng cách kết hợp nhiều cây quyết định yếu, mỗi cây tập trung vào việc sửa lỗi của các cây trước đó. Điều này giúp mô hình đạt được độ chính xác cao và khả năng khái quát hóa tốt. Học máy tăng cường độ dốc đặc biệt phù hợp với dữ liệu y sinh có số chiều cao, dữ liệu không cân bằng và nhiều tương tác phi tuyến tính giữa các biến. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các mô hình dựa trên học máy tăng cường độ dốc có thể đạt được hiệu suất tốt hơn so với các phương pháp học máy truyền thống trong các bài toán như chẩn đoán bệnh, dự đoán nguy cơ và phân loại bệnh nhân.

3.1. XGBoost Tối Ưu Hóa Hiệu Năng Với Dữ Liệu Y Sinh

XGBoost (Extreme Gradient Boosting) là một thuật toán học máy tăng cường độ dốc phổ biến, được biết đến với hiệu suất cao và khả năng mở rộng tốt. XGBoost sử dụng các kỹ thuật như điều chuẩn hóa (regularization), xử lý dữ liệu thiếu và phân chia cây song song để cải thiện độ chính xác và tốc độ huấn luyện mô hình. XGBoost đã được ứng dụng thành công trong nhiều bài toán y sinh, bao gồm dự đoán nguy cơ bệnh tim mạch, phát hiện ung thư và phân loại bệnh nhân dựa trên dữ liệu di truyền. Các tham số của XGBoost cần được điều chỉnh cẩn thận để đạt được hiệu suất tối ưu cho từng bài toán cụ thể.

3.2. LightGBM Tốc Độ và Hiệu Quả Cho Dữ Liệu Y Sinh Lớn

LightGBM (Light Gradient Boosting Machine) là một thuật toán học máy tăng cường độ dốc được thiết kế để xử lý dữ liệu lớn với tốc độ cao và hiệu quả bộ nhớ tốt. LightGBM sử dụng kỹ thuật Gradient-based One-Side Sampling (GOSS) và Exclusive Feature Bundling (EFB) để giảm số lượng mẫu và đặc trưng cần xem xét trong quá trình huấn luyện, giúp tăng tốc độ và giảm chi phí tính toán. LightGBM đặc biệt phù hợp với các bài toán y sinh có bộ dữ liệu lớn, ví dụ: phân tích dữ liệu bệnh án điện tử hoặc dữ liệu trình tự gene. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng LightGBM có thể đạt được hiệu suất tương đương hoặc tốt hơn so với XGBoost trong một số bài toán y sinh với thời gian huấn luyện ngắn hơn.

IV. Ứng Dụng Mạng Nơ ron Sâu Deep Learning Trong Dữ Liệu Y Sinh

Mạng nơ-ron sâu (Deep Learning) đang ngày càng trở nên phổ biến trong lĩnh vực y sinh nhờ khả năng học các biểu diễn phức tạp từ dữ liệu thô. Các mô hình mạng nơ-ron sâu như mạng nơ-ron tích chập (CNN) và mạng nơ-ron hồi quy (RNN) đã được ứng dụng thành công trong nhiều bài toán y sinh, bao gồm phân tích hình ảnh y tế, xử lý ngôn ngữ tự nhiên cho dữ liệu bệnh án và dự đoán tác dụng của thuốc. Ưu điểm của mạng nơ-ron sâu là khả năng tự động học các đặc trưng quan trọng từ dữ liệu, giúp giảm bớt công sức của con người trong việc lựa chọn đặc trưng. Tuy nhiên, mạng nơ-ron sâu đòi hỏi lượng dữ liệu lớn và tài nguyên tính toán mạnh mẽ để huấn luyện, đồng thời có thể khó diễn giải hơn so với các phương pháp học máy truyền thống.

4.1. Phân Tích Ảnh Y Tế Bằng Mạng Nơ ron Tích Chập CNN

Mạng nơ-ron tích chập (CNN) là một loại mạng nơ-ron sâu đặc biệt phù hợp với việc xử lý dữ liệu ảnh. CNN sử dụng các lớp tích chập để trích xuất các đặc trưng từ ảnh, sau đó sử dụng các lớp kết nối đầy đủ để phân loại hoặc phát hiện đối tượng. CNN đã được ứng dụng rộng rãi trong phân tích ảnh y tế, bao gồm phát hiện khối u trong ảnh X-quang, phân đoạn các cơ quan trong ảnh CT và phân loại các loại tế bào trong ảnh kính hiển vi. Các mô hình CNN có thể đạt được độ chính xác cao trong các bài toán này, giúp các bác sĩ chẩn đoán bệnh nhanh chóng và chính xác hơn.

4.2. Xử Lý Ngôn Ngữ Tự Nhiên NLP Trong Dữ Liệu Bệnh Án

Xử lý ngôn ngữ tự nhiên (NLP) là một lĩnh vực của trí tuệ nhân tạo tập trung vào việc cho phép máy tính hiểu và xử lý ngôn ngữ của con người. NLP có thể được sử dụng để phân tích dữ liệu bệnh án, trích xuất thông tin quan trọng như tiền sử bệnh, triệu chứng và kết quả xét nghiệm. Các mô hình NLP như mạng nơ-ron hồi quy (RNN) và biến thể của nó (LSTM, GRU) có thể xử lý dữ liệu văn bản theo trình tự, cho phép chúng hiểu ngữ cảnh và mối quan hệ giữa các từ trong câu. Các mô hình NLP có thể giúp các nhà nghiên cứu và bác sĩ tìm kiếm thông tin trong dữ liệu bệnh án một cách nhanh chóng và hiệu quả, đồng thời hỗ trợ các quyết định lâm sàng.

V. Ứng Dụng Thực Tế Dự Đoán Bệnh và Cá Nhân Hóa Điều Trị

Các mô hình học máy đã được ứng dụng thành công trong nhiều lĩnh vực của y sinh, từ dự đoán bệnh đến cá nhân hóa điều trị. Ví dụ, các mô hình học máy có thể được sử dụng để dự đoán nguy cơ mắc bệnh tim mạch dựa trên dữ liệu nhân khẩu học, tiền sử bệnh và kết quả xét nghiệm. Các mô hình này có thể giúp xác định những người có nguy cơ cao và đưa ra các biện pháp phòng ngừa kịp thời. Trong lĩnh vực cá nhân hóa điều trị, các mô hình học máy có thể được sử dụng để dự đoán phản ứng của bệnh nhân đối với các loại thuốc khác nhau, giúp các bác sĩ lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân.

5.1. Dự Đoán Nguy Cơ Bệnh Tim Mạch Bằng Học Máy

Bệnh tim mạch là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Việc dự đoán nguy cơ mắc bệnh tim mạch sớm là rất quan trọng để đưa ra các biện pháp phòng ngừa và điều trị kịp thời. Các mô hình học máy có thể được sử dụng để dự đoán nguy cơ mắc bệnh tim mạch dựa trên các yếu tố nguy cơ như tuổi, giới tính, huyết áp, cholesterol và tiền sử bệnh. Các mô hình này có thể giúp xác định những người có nguy cơ cao và khuyến khích họ thay đổi lối sống, ví dụ: tập thể dục thường xuyên, ăn uống lành mạnh và bỏ thuốc lá.

5.2. Cá Nhân Hóa Điều Trị Ung Thư Dựa Trên Dữ Liệu Di Truyền

Ung thư là một bệnh lý phức tạp, có nhiều loại và mỗi loại có đặc điểm di truyền riêng. Việc cá nhân hóa điều trị ung thư dựa trên dữ liệu di truyền có thể giúp tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ. Các mô hình học máy có thể được sử dụng để phân tích dữ liệu di truyền của bệnh nhân và dự đoán phản ứng của họ đối với các loại thuốc hóa trị khác nhau. Các mô hình này có thể giúp các bác sĩ lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân, dựa trên đặc điểm di truyền của khối u.

VI. Tương Lai Của Mô Hình Học Máy Trong Y Sinh Triển Vọng và Hướng Đi

Tương lai của mô hình học máy trong y sinh hứa hẹn nhiều triển vọng. Với sự phát triển của công nghệ thu thập dữ liệu và tài nguyên tính toán, chúng ta sẽ có nhiều dữ liệu hơn để huấn luyện các mô hình học máy phức tạp. Các mô hình này sẽ ngày càng chính xác và có khả năng giải quyết các bài toán phức tạp hơn trong y sinh. Tuy nhiên, việc ứng dụng học máy trong y sinh cũng đặt ra nhiều thách thức về đạo đức và pháp lý. Chúng ta cần đảm bảo rằng các mô hình học máy được sử dụng một cách có trách nhiệm và không gây ra phân biệt đối xử hoặc xâm phạm quyền riêng tư của bệnh nhân.

6.1. Học Máy Giải Thích Được Explainable AI Trong Y Sinh

Một trong những thách thức lớn nhất của việc ứng dụng học máy trong y sinh là tính khó diễn giải của các mô hình phức tạp. Các bác sĩ và nhà nghiên cứu cần hiểu được lý do tại sao một mô hình học máy đưa ra một dự đoán cụ thể để tin tưởng vào mô hình và sử dụng nó trong thực tế. Học máy giải thích được (Explainable AI) là một lĩnh vực nghiên cứu tập trung vào việc phát triển các phương pháp giúp làm cho các mô hình học máy dễ hiểu hơn. Các phương pháp này có thể giúp các bác sĩ và nhà nghiên cứu hiểu được các yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến dự đoán của mô hình, đồng thời xác định các sai sót và thiên vị trong mô hình.

6.2. Đạo Đức và Pháp Lý Trong Ứng Dụng Học Máy Y Sinh

Việc ứng dụng học máy trong y sinh đặt ra nhiều vấn đề đạo đức và pháp lý quan trọng. Các mô hình học máy có thể được sử dụng để đưa ra các quyết định quan trọng về sức khỏe của bệnh nhân, ví dụ: chẩn đoán bệnh, lựa chọn phương pháp điều trị và dự đoán tiên lượng. Chúng ta cần đảm bảo rằng các mô hình này được sử dụng một cách công bằng và không phân biệt đối xử với bất kỳ ai. Ngoài ra, việc thu thập và sử dụng dữ liệu y tế cần tuân thủ các quy định về bảo mật và quyền riêng tư của bệnh nhân. Cần có các cơ chế giám sát và kiểm soát để đảm bảo rằng các mô hình học máy được sử dụng một cách có trách nhiệm và mang lại lợi ích cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Luận án tiến sĩ chuyên ngành Khoa học máy tính (mã số: 9480101) của nghiên cứu sinh Dương Thị Kim Chi, thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Trần Văn Lăng tại Trường Đại học Lạc Hồng (năm 2023), tập trung giải quyết bài toán nâng cao hiệu quả của các mô hình học máy khi xử lý dữ liệu y sinh.

Tính toán y sinh (tin y sinh) là lĩnh vực liên ngành kết hợp y học và khoa học máy tính nhằm giải quyết các vấn đề chẩn đoán bệnh, phát triển thuốc và phân tích sinh học phân tử. Việc ứng dụng các kỹ thuật học máy vào dữ liệu y sinh đối mặt với hai thách thức kỹ thuật lớn:

1. Dữ liệu sinh học phân tử (genomic) có số chiều rất lớn (hàng ngàn chiều), độ dài chuỗi ký tự không đồng đều, cơ chế sinh học phức tạp và phân phối dữ liệu bị mất cân bằng nghiêm trọng (ví dụ: nhóm gene biểu hiện cao chỉ chiếm khoảng 5% tổng số gene của hệ gene).
2. Dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng thu thập từ cơ sở y tế thường bị phân mảnh, chứa nhiều lỗi, khuyết thiếu thuộc tính, có số chiều cao và mất cân bằng lớp nghiêm trọng đối với các ca bệnh hiếm.

Khoảng trống nghiên cứu được luận án xác định là sự thiếu hụt các quy trình tự động hóa hiệu quả trong việc tiền xử lý, rút gọn đặc trưng, cân bằng dữ liệu và tối ưu hóa mô hình phân loại/phân cụm chuyên biệt cho hai nhóm dữ liệu nêu trên.

Mục tiêu nghiên cứu tổng quát của luận án là đề xuất các phương pháp mới nhằm tối ưu hóa hiệu năng tính toán và độ chính xác của mô hình học máy trên dữ liệu y sinh. Các mục tiêu và nhiệm vụ cụ thể được đánh số theo văn bản như sau:

1. Đối với nhóm dữ liệu sinh học phân tử:
   • Mục tiêu 1.1: Thiết kế mô hình học máy xác định tập gene cho biểu hiện protein cao (Highly Expressed Gene - HEG) và dự đoán hệ thống tế bào vật chủ phù hợp với gene mục tiêu trong kỹ thuật sản xuất protein tái tổ hợp.
   • Mục tiêu 1.2: Xây dựng mô hình học máy tự động trích xuất đặc trưng nhằm thực hiện nhiệm vụ định danh loài sinh vật dựa trên chuỗi trình tự gene.
2. Đối với nhóm dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng:
   • Mục tiêu 2.1: Xây dựng cơ chế tự động tiền xử lý dữ liệu chẩn đoán lâm sàng (xử lý giá trị trống, mã hóa dữ liệu, rút gọn tập thuộc tính) làm đầu vào huấn luyện cho các thuật toán học máy trong bài toán chẩn đoán bệnh CoViD-19 và phân loại phân biệt giữa CoViD-19 với bệnh cúm mùa.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Dữ liệu trình tự gene (DNA, hệ gene, codon, vùng gene ITS) và dữ liệu cận lâm sàng (kết quả xét nghiệm mẫu máu, hồ sơ bệnh án).
• Phạm vi không gian và nguồn dữ liệu: Dữ liệu genomic được thu thập từ các ngân hàng gene quốc tế gồm NCBI (Mỹ), EMBL-Bank (Châu Âu) và DDBJ (Nhật Bản), bao gồm các loài vi khuẩn Bacillus subtilis, Escherichia coli, Lactococcus và 17 loài nấm mối thuộc chi Termitomyces; mẫu nấm thực địa thu thập tại tỉnh Bình Dương, Việt Nam; dữ liệu lâm sàng từ các xét nghiệm mẫu máu bệnh nhân CoViD-19 tại Bệnh viện Israelita Albert Einstein (Brazil) cùng bộ dữ liệu COVIDandFLU.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã phân tích và điểm lại các hướng nghiên cứu liên quan trước đó:

1. Hướng nghiên cứu xác định gene biểu hiện cao (HEG) và hệ thống biểu hiện:

   • Nghiên cứu của Pere Puigbò và cộng sự (2007) sử dụng chỉ số thích nghi codon (Codon Adaptation Index - CAI) để đo lường mức độ ưu tiên sử dụng codon so với tập gene tham chiếu, xác định nhóm HEG chiếm khoảng 5% bộ gene. Hạn chế của phương pháp này là chỉ áp dụng được cho các loài đã biết đầy đủ thông tin hệ gene và có thể bỏ sót những HEG không thể hiện sự khác biệt rõ về sử dụng codon.
   • Các ứng dụng học máy của Deep Genomics trong việc tìm kiếm mục tiêu di truyền và ứng viên thuốc oligonucleotide DG12P1 điều trị bệnh Wilson; các nghiên cứu sử dụng Extreme Learning Machines, Mạng nơ-ron sâu (DNN), Rừng ngẫu nhiên (RF), Máy vector hỗ trợ (SVM) để dự báo độc tính và tương tác thuốc.

2. Hướng nghiên cứu định danh loài sinh vật:

   • Các kỹ thuật truyền thống dựa trên kiểu hình hình thái (dễ sai lệch do đột biến) hoặc kỹ thuật sinh học phân tử xây dựng cây phát sinh chủng loại như thuật toán Neighbor-Joining (NJ), phương pháp khoảng cách và phân cụm truyền thống. Hạn chế của các phương pháp này là chi phí tính toán cao, thời gian xử lý kéo dài và hiệu năng suy giảm khi đối sánh đồng thời nhiều hệ gene có độ dài biến thiên lớn.

3. Hướng nghiên cứu chẩn đoán bệnh dựa trên dữ liệu lâm sàng:

   • Khảo sát của Norah Alballa (giai đoạn 2020–2021) trên 93 công trình công bố trên PubMed, Scopus, IEEE Xplore, Google Scholar về việc sử dụng học máy chẩn đoán CoViD-19.
   • Liang và cộng sự sử dụng Cây quyết định (Decision Tree - DT) trên 10.504 mẫu (1.353 ca nhập viện, 83 ca ICU), đạt AUC 76%, độ chính xác 68%, độ nhạy 71%.
   • Levy và cộng sự sử dụng mô hình hồi quy LASSO trên 11.095 bệnh nhân, đạt AUC lần lượt là 86%, 82% và 82%.
   • Han và cộng sự áp dụng Hồi quy Logistic (LR) trên 47 bệnh nhân, đạt AUC 95,28%.
   • Patrick Schwab và cộng sự áp dụng LR và SVM trên 5.644 mẫu (553 bệnh nhân) tại Bệnh viện Israelita Albert Einstein, đạt AUC 98%.
   • Maryam AlJame áp dụng XGBoost trên dữ liệu xét nghiệm máu chọn lọc, đạt độ chính xác 99,4%.
   • Nghiên cứu của Li và cộng sự về việc lựa chọn đặc trưng trong phân loại bệnh đường hô hấp.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn giải quyết:

• Xây dựng phương pháp tự động trích xuất đặc trưng codon đồng nghĩa (RSCU) để gom cụm HEG mà không cần tập tham chiếu định sẵn, đồng thời dự đoán chính xác hệ thống tế bào vật chủ phù hợp cho gene mục tiêu.
• Xây dựng mô hình học máy kết hợp kỹ thuật K-mer trên đoạn gene mã vạch ITS nhằm định danh nhanh và chính xác tên loài sinh vật trên dữ liệu chuỗi không cân bằng.
• Thiết lập quy trình tự động xử lý dữ liệu lâm sàng thực tế bị khuyết thiếu và mất cân bằng lớp (thông qua KNNImputer và SMOTE) kết hợp cơ chế rút gọn đặc trưng tự động bằng mô hình tăng cường độ dốc (LightGBM, XGBoost) để nâng cao độ chính xác chẩn đoán mà không làm mất mát thông tin.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Luận án dựa trên các cơ sở lý thuyết sinh học phân tử, tin y sinh và các thuật toán học máy chuyên sâu:

1. Cơ sở lý thuyết và khái niệm sinh học:
   • Khái niệm về DNA, hệ gene (genome), gene và quá trình phiên mã, dịch mã tạo thành protein từ 20 loại amino acid (trong đó có 9 loại amino acid thiết yếu).
   • Kỹ thuật DNA tái tổ hợp: quá trình cắt và ghép các đoạn DNA bằng enzyme cắt hạn chế gắn vào vector tạo dòng (plasmid) và đưa vào tế bào vật chủ để sản xuất protein.
   • Hiện tượng codon đồng nghĩa (Synonymous Codon): 61 codon mã hóa cho 20 loại amino acid và 3 codon dừng (stop codon: UAA, UAG, UGA). Chỉ số sử dụng codon đồng nghĩa tương đối (Relative Synonymous Codon Usage - RSCU) của codon $c$ mã hóa cho amino acid $a$ được tính theo công thức: $$r_{ac} = \frac{O_{ac}}{\frac{1}{k_a}\sum_{c \in C_a} O_{ac}}$$ Trong đó $O_{ac}$ là tần suất xuất hiện của codon $c$, $C_a$ là tập hợp các codon đồng nghĩa mã hóa cho amino acid $a$, và $k_a$ là số lượng codon đồng nghĩa của amino acid $a$. Sau khi loại bỏ các codon dừng và 2 codon không có đồng nghĩa (AUG mã hóa Methionine, UGG mã hóa Tryptophan), mỗi gene được biểu diễn bằng một vector đặc trưng RSCU 59 chiều: $r(g) = [r_1, r_2, \dots, r_{59}]^T$.
   • Hệ thống biểu hiện (host cell): bao gồm vi khuẩn, nấm men, dòng tế bào côn trùng, tế bào động vật có vú, động vật chuyển gene, dòng tế bào thực vật và thực vật chuyển gene.
   • Đoạn gene mã vạch (DNA barcode): sử dụng đoạn gene cytochrome c oxidase I (CO1) cho động vật và vùng phiên mã nội nhân ITS/ITS2 cho thực vật và nấm.

Hệ thống biểu hiện	Giá trị sản xuất	Thời gian sản xuất	Khả năng mở rộng sản xuất	Mức độ biểu hiện	Nguy cơ nhiễm bẩn	Giá thành bảo quản
Vi khuẩn	Thấp	Ngắn	Cao	Cao	Nội độc tố	Trung bình
Nấm men	Trung bình	Trung bình	Cao	Thấp - cao	Nguy cơ thấp	Trung bình
Dòng tế bào côn trùng	Cao	Trung bình	Trung bình	Thấp - cao	Cao	Đắt
Dòng tế bào động vật có vú	Cao	Dài	Rất thấp	Thấp - Trung bình	Virus, các prion	Đắt
Động vật chuyển gene	Cao	Rất dài	Thấp	Trung bình - cao	Virus, các prion	Đắt
Dòng tế bào thực vật	Thấp	Ngắn	Cao	Trung bình - cao	Nguy cơ thấp	Không đắt
Thực vật chuyển gene	Rất thấp	Dài	Rất cao	Trung bình - cao	Nguy cơ thấp	Không đắt

2. Thuật toán học máy và kỹ thuật tính toán:

   • Thuật toán phân cụm không giám sát: PAM (Partitioning Around Medoids) sử dụng hàm mục tiêu tối thiểu hóa tổng khoảng cách từ các điểm tới medoid đại diện; CLARA (Clustering Large Applications) áp dụng PAM trên các tập mẫu con ngẫu nhiên để xử lý tập dữ liệu kích thước lớn.
   • Thuật toán học có giám sát và học kết hợp: Random Forest (RF), Gradient Boosted Decision Tree (GBDT), XGBoost (sử dụng thuật toán Split Finding tối ưu ma trận thưa và xử lý trực tiếp giá trị thiếu), LightGBM (áp dụng hai kỹ thuật tối ưu hóa là lấy mẫu đơn phía dựa trên độ dốc - GOSS và gom nhóm đặc trưng loại trừ lẫn nhau - EFB), CatBoost (tối ưu hóa cho dữ liệu dạng phân loại).
   • Kỹ thuật tiền xử lý dữ liệu: K-mer (với $k=7$) để số hóa chuỗi trình tự sinh học; KNNImputer để điền khuyết dữ liệu; SMOTE (Synthetic Minority Oversampling Technique) để sinh mẫu nhân tạo cân bằng dữ liệu lớp thiểu số.

3. Phương pháp đánh giá mô hình:

   • Các chỉ số đo lường hiệu năng: Accuracy, Sensitivity (Recall / TPR), Specificity, False Positive Rate (FPR), Precision (PPV), F1-score, đường cong ROC và diện tích dưới đường cong (AUC), đường cong Precision-Recall.
   • Phương pháp kiểm định chéo $K$-Fold Cross-Validation để đánh giá tính tổng quát hóa và kiểm soát hiện tượng overfitting/underfitting.

4. Nguồn tư liệu và dữ liệu thực nghiệm:

STT	Tên tập dữ liệu / Loài	Số lượng mẫu	Nhiệm vụ nghiên cứu trong luận án
1	Bacillus subtilis	4.100 gene	Tìm gene biểu hiện cao (HEG) bằng phân cụm PAM, CLARA
2	Escherichia coli (Lớp 1)	4.288 gene	Dự đoán hệ thống biểu hiện phù hợp với tế bào vật chủ
3	Bacillus subtilis (Lớp 2)	4.100 gene	Dự đoán hệ thống biểu hiện phù hợp với tế bào vật chủ
4	Lactococcus (Lớp 3)	2.264 gene	Dự đoán hệ thống biểu hiện phù hợp với tế bào vật chủ
5	Uncultured Termitomyces	799 trình tự	Định danh loài nấm mối bằng học kết hợp và phân cụm phân cấp
6	Termitomyces sp.	483 trình tự	Định danh loài nấm mối
7	Termitomyces intermedius	94 trình tự	Định danh loài nấm mối
8	Termitomyces symbiont	60 trình tự	Định danh loài nấm mối
9	Termitomyces microcarpus	34 trình tự	Định danh loài nấm mối
10	Termitomyces clypeatus	33 trình tự	Định danh loài nấm mối
11	Termitomyces cylindricus	30 trình tự	Định danh loài nấm mối
12	Termitomyces striatus	29 trình tự	Định danh loài nấm mối
13	Termitomyces DKA-2007	24 trình tự	Định danh loài nấm mối
14	Termitomyces heimii	24 trình tự	Định danh loài nấm mối
15	Termitomyces bulborhizus	17 trình tự	Định danh loài nấm mối
16	Termitomyces fuliginosus	16 trình tự	Định danh loài nấm mối
17	Termitomyces eurrhizus	15 trình tự	Định danh loài nấm mối
18	Termitomyces albuminosus	14 trình tự	Định danh loài nấm mối
19	Termitomyces sp. cộng sinh Macrotermes bellicosus	12 trình tự	Định danh loài nấm mối
20	Termitomyces sp. cộng sinh Macrotermes subhyalinus	10 trình tự	Định danh loài nấm mối
21	Bệnh nhân xét nghiệm CoViD-19 (Bệnh viện Albert Einstein)	5.564 mẫu	Dự đoán nguy cơ mắc bệnh CoViD-19 từ mẫu máu
22	Dữ liệu COVIDandFLU	> 7.000 mẫu	Phân loại phân biệt bệnh CoViD-19 và bệnh Cúm mùa

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 giới thiệu bối cảnh ứng dụng trí tuệ nhân tạo và học máy trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe, công nghệ giải trình tự và sinh học phân tử. Tác giả trình bày tính cấp thiết của đề tài xuất phát từ các rào cản kỹ thuật khi xử lý dữ liệu chuỗi ký tự dài, dữ liệu phân mảnh, mất cân bằng lớp và khuyết thiếu giá trị trong dữ liệu y sinh. Chương này xác định rõ mục tiêu nghiên cứu, đối tượng, phạm vi khảo sát, các nhiệm vụ chính cần thực hiện, tóm tắt các đóng góp khoa học và cấu trúc tổng thể gồm 6 chương của luận án.

Chương 2: Cơ sở lý thuyết và các công trình liên quan

Chương 2 hệ thống hóa nền tảng lý thuyết liên quan đến dữ liệu y sinh, bao gồm cấu trúc DNA, hệ gene, gene, protein, công nghệ DNA tái tổ hợp, hiện tượng codon đồng nghĩa, hệ thống biểu hiện tế bào vật chủ, kỹ thuật mã vạch DNA trong định danh sinh vật, cùng các đặc tính của dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng. Chương này khảo sát chi tiết các nghiên cứu trong và ngoài nước về ứng dụng học máy trong sinh học phân tử và chẩn đoán y tế; đồng thời phân tích nguyên lý hoạt động của các thuật toán phân cụm (PAM, CLARA), các thuật toán học kết hợp tăng cường độ dốc (RF, GBDT, XGBoost, LightGBM, CatBoost), các kỹ thuật rút gọn chiều, xử lý mất cân bằng, cùng các chỉ số đánh giá hiệu năng mô hình.

Chương 3: Mô hình học máy tìm gene cho hệ thống biểu hiện trong kỹ thuật DNA tái tổ hợp

Chương 3 tập trung giải quyết hai bài toán then chốt trong kỹ thuật sản xuất protein tái tổ hợp:

1. Bài toán xác định tập gene biểu hiện cao (HEG): Tác giả áp dụng chỉ số RSCU để biểu diễn các gene trong hệ gene Bacillus subtilis (4.100 gene) thành vector 59 chiều. Sau đó, tiến hành phân cụm bằng hai giải thuật PAM và CLARA, khảo sát sự biến thiên của tham số $k$ cụm để tự động trích xuất tập HEG tối ưu (chiếm tỷ lệ 5% hệ gene). Kết quả thực nghiệm cho thấy thuật toán CLARA đạt hiệu quả gom cụm tương đương PAM nhưng thời gian thực thi được tối ưu hóa rõ rệt trên dữ liệu kích thước lớn.
2. Bài toán dự đoán hệ thống tế bào vật chủ tương quan với gene mục tiêu: Dữ liệu gene từ ba nhóm vật chủ (E. coli, B. subtilis, Lactococcus với tổng số hơn 10.000 gene) được chuẩn hóa sang vector RSCU. Luận án xây dựng mô hình phân loại sử dụng thuật toán XGBoost và Random Forest. Kết quả thực nghiệm cho thấy mô hình XGBoost đạt độ chính xác phân loại cao nhất là 0,99 (99%), xác định được mức độ đáp ứng codon của môi trường vật chủ đối với gene cần biểu hiện.

Chương 4: Mô hình định danh loài sinh vật

Chương 4 trình bày giải pháp học máy định danh loài sinh vật dựa trên trình tự vùng gene mã vạch ITS của 17 loài nấm mối thuộc chi Termitomyces (tổng cộng trên 2.000 trình tự, mỗi lớp có tối thiểu 10 mẫu). Quy trình đề xuất bao gồm: trích xuất đặc trưng chuỗi bằng kỹ thuật K-mer ($k=7$), số hóa chuỗi thành vector đặc trưng, tối ưu hóa tham số mô hình và xây dựng bộ phân loại kết hợp các thuật toán Boosting (XGBoost, CatBoost) cùng phân cụm phân cấp. Kết quả thực nghiệm trên tập dữ liệu kiểm tra độc lập gồm các mẫu nấm mối thu thập thực địa tại tỉnh Bình Dương cho thấy mô hình đạt độ chính xác 0,91 (trong các thử nghiệm mở rộng đạt 98%), chỉ số diện tích dưới đường cong ROC đa lớp (Multi-class AUC) đạt 0,99. Kết quả phân loại của mô hình hoàn toàn trùng khớp với kết quả tra cứu đối sánh từ phần mềm BLAST của Ngân hàng Gene quốc tế NCBI nhưng có tốc độ thực thi nhanh hơn. Tác giả cũng thiết kế giao diện ứng dụng hỗ trợ người dùng thực hiện nhận diện loài tự động.

Chương 5: Mô hình học máy cho chẩn đoán bệnh dựa trên dữ liệu cận lâm sàng

Chương 5 phát triển hai mô hình chẩn đoán bệnh dựa trên dữ liệu xét nghiệm y tế:

1. Mô hình dự đoán nguy cơ mắc bệnh CoViD-19: Sử dụng bộ dữ liệu xét nghiệm mẫu máu gồm 5.564 ca bệnh tại Bệnh viện Israelita Albert Einstein (Brazil). Để khắc phục tình trạng thiếu dữ liệu và mất cân bằng lớp nghiêm trọng, tác giả sử dụng phương pháp KNNImputer để điền khuyết và kỹ thuật SMOTE để cân bằng dữ liệu trước khi huấn luyện các thuật toán tăng cường độ dốc. Mô hình đề xuất đạt độ chính xác tổng thể trên 0,998 (99,85%), vượt trội so với kết quả đạt 99,4% của Maryam AlJame và 98% của Patrick Schwab trên cùng bộ dữ liệu.
2. Mô hình phân loại phân biệt bệnh CoViD-19 và bệnh Cúm mùa: Ứng dụng trên bộ dữ liệu COVIDandFLU (>7.000 mẫu). Luận án đề xuất mô hình lai: sử dụng LightGBM với kỹ thuật EFB và GOSS để tự động xử lý dữ liệu thô, loại bỏ xung đột và rút gọn tập thuộc tính quan trọng; sau đó sử dụng XGBoost để xây dựng bộ phân loại chẩn đoán. Kết quả thực nghiệm cho thấy mô hình đạt độ chính xác 0,99, các chỉ số Recall, Specificity, F1-score và AUC đều đạt 0,99, thể hiện hiệu suất cao hơn khi so sánh đối chứng với mô hình của tác giả Li và cộng sự.

Chương 6: Kết luận và hướng phát triển

Chương 6 tổng kết toàn bộ các kết quả lý thuyết và thực nghiệm đã đạt được của luận án trong việc nâng cao hiệu quả các mô hình học máy cho dữ liệu sinh học phân tử và dữ liệu lâm sàng; đồng thời chỉ ra các hạn chế hiện tại và định hướng các nghiên cứu tiếp theo.

Kết quả và những đóng góp mới

Luận án đã tự nêu các đóng góp mới về mặt khoa học và ứng dụng thực tiễn như sau:

1. Đóng góp về xử lý dữ liệu sinh học phân tử trong kỹ thuật DNA tái tổ hợp:

   • Đề xuất phương pháp giảm chiều dữ liệu chuỗi nucleotide dài (từ 20 đến 6.000 nucleotide) về vector 59 chiều cố định thông qua chỉ số codon đồng nghĩa (RSCU).
   • Xây dựng thành công mô hình phân cụm bán giám sát/không giám sát sử dụng PAM và CLARA giúp tự động trích chọn tập 5% gene biểu hiện cao (HEG) từ hệ gene bất kỳ mà không cần phụ thuộc vào tập gene tham chiếu chuẩn.
   • Xây dựng mô hình phân lớp sử dụng thuật toán XGBoost dự đoán sự tương thích giữa gene mục tiêu và tế bào vật chủ (E. coli, B. subtilis, Lactococcus) với độ chính xác đạt 0,99.

2. Đóng góp về phương pháp định danh loài sinh vật:

   • Thiết lập quy trình tự động hóa từ trích xuất đặc trưng chuỗi gene ITS bằng kỹ thuật K-mer ($k=7$) kết hợp thuật toán học tăng cường độ dốc (XGBoost, CatBoost) và phân cụm phân cấp.
   • Định danh thành công 17 loài nấm mối với độ chính xác 0,91 đến 0,98, chỉ số Multi-class AUC đạt 0,99, thời gian tính toán thấp, cho kết quả tương đương phần mềm chuẩn BLAST của NCBI.

3. Đóng góp về xử lý dữ liệu lâm sàng và chẩn đoán bệnh:

   • Đề xuất quy trình tiền xử lý kết hợp KNNImputer và SMOTE cùng các thuật toán Gradient Boosting giúp giải quyết đồng thời hai thách thức dữ liệu khuyết và mất cân bằng lớp nghiêm trọng trong chẩn đoán bệnh CoViD-19 từ mẫu máu, đạt độ chính xác 99,85%.
   • Đề xuất kiến trúc kết hợp giữa LightGBM (rút gọn đặc trưng tự động bằng EFB) và XGBoost (phân loại) giúp phân biệt bệnh CoViD-19 và Cúm mùa trên tập dữ liệu COVIDandFLU với độ chính xác, Recall, Specificity và F1-score đều đạt 0,99.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất:

• Luận án đề xuất tích hợp các mô hình học máy đã tối ưu hóa vào các hệ thống phần mềm tính toán y sinh và tin sinh học thực tế nhằm hỗ trợ quy trình thiết kế thuốc sinh học tái tổ hợp và công tác giám định loài sinh vật tự động.
• Ứng dụng mô hình chẩn đoán lâm sàng tự động vào hệ thống hỗ trợ ra quyết định y tế tại các bệnh viện, phục vụ công tác sàng lọc và phân tầng điều trị bệnh nhân trong bối cảnh quá tải y tế khi bùng phát dịch bệnh truyền nhiễm.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Dựa trên phạm vi và nội dung văn bản luận án đã trình bày, các hạn chế và hướng phát triển được ghi nhận bao gồm:

1. Hạn chế:

   • Dữ liệu thực nghiệm định danh loài sinh vật mới tập trung khảo sát trên 17 loài nấm mối thuộc chi Termitomyces có số lượng mẫu từ 10 trình tự trở lên; tập mẫu kiểm tra thực địa chỉ mới thu thập tại địa bàn tỉnh Bình Dương, Việt Nam.
   • Dữ liệu tế bào vật chủ trong kỹ thuật tái tổ hợp mới thử nghiệm trên ba hệ thống vi khuẩn phổ biến (E. coli, B. subtilis, Lactococcus), chưa mở rộng sang các hệ thống biểu hiện phức tạp hơn như tế bào động vật có vú hay tế bào côn trùng.
   • Dữ liệu cận lâm sàng phân loại bệnh truyền nhiễm tập trung chủ yếu vào bệnh CoViD-19 và Cúm mùa dựa trên nguồn dữ liệu sẵn có từ các đợt bùng phát dịch bệnh cụ thể.

2. Hướng nghiên cứu tiếp theo:

   • Mở rộng mô hình định danh loài học máy cho các chi nấm khác và các đối tượng sinh vật có hệ gene phức tạp hơn, đồng thời thu thập mẫu kiểm tra trên phạm vi địa lý rộng hơn.
   • Phát triển mô hình dự đoán hệ thống biểu hiện cho các dòng tế bào sinh vật bậc cao (tế bào nấm men, tế bào côn trùng, tế bào động vật chuyển gene).
   • Tiếp tục thử nghiệm và đánh giá các mô hình tiền xử lý và chẩn đoán lâm sàng tự động trên các bộ dữ liệu y tế đa trung tâm với nhiều loại bệnh lý phức tạp khác.

Giá trị tham khảo

Nội dung và kết quả nghiên cứu của luận án có giá trị tham khảo chuyên môn cho các đối tượng sau:

• Nghiên cứu sinh, học viên cao học và giảng viên chuyên ngành Khoa học máy tính, Công nghệ thông tin và Tin sinh học (Bioinformatics): Tham khảo phương pháp biểu diễn dữ liệu chuỗi sinh học (RSCU, K-mer), kỹ thuật giảm chiều dữ liệu, và phương pháp kết hợp các thuật toán học máy phân cụm/phân loại (PAM, CLARA, LightGBM, XGBoost, CatBoost).
• Các nhà nghiên cứu và chuyên gia công nghệ sinh học, dược học: Tham khảo mô hình dự đoán gene biểu hiện cao (HEG) và phương pháp xác định tế bào vật chủ tương thích trong quy trình sản xuất protein tái tổ hợp (thuốc, enzyme, vaccine).
• Các nhà phân loại học và sinh học thực nghiệm: Tham khảo quy trình định danh loài tự động dựa trên vùng gene mã vạch ITS thay thế cho các thuật toán so sánh chuỗi truyền thống.
• Chuyên gia phân tích dữ liệu y tế và các nhà quản lý y tế: Tham khảo quy trình tiền xử lý tự động dữ liệu lâm sàng bị khuyết và mất cân bằng để xây dựng các công cụ hỗ trợ chẩn đoán và phân loại bệnh nhân trong các đợt b dịch bệnh hô hấp.

Câu hỏi thường gặp

1. Chỉ số RSCU được tính toán như thế nào và giữ vai trò gì trong bài toán tìm gene tái tổ hợp?
Chỉ số RSCU (Relative Synonymous Codon Usage) đo lường tần suất xuất hiện thực tế của một codon so với tần suất kỳ vọng nếu tất cả các codon đồng nghĩa cho cùng một amino acid được sử dụng đồng đều. Luận án sử dụng RSCU để rút gọn chiều dữ liệu trình tự gene từ độ dài biến thiên (20 đến 6.000 nucleotide) thành vector đặc trưng cố định 59 chiều (sau khi loại 3 codon dừng và 2 codon không có đồng nghĩa). Vector này đóng vai trò là dữ liệu đầu vào chuẩn hóa cho các thuật toán phân cụm HEG và phân loại tế bào vật chủ.

2. Luận án đã giải quyết bài toán tìm gene biểu hiện cao (HEG) bằng phương pháp nào?
Tác giả chuyển đổi hệ gene Bacillus subtilis (4.100 gene) thành các vector đặc trưng RSCU, sau đó áp dụng hai thuật toán phân cụm không giám sát là PAM và CLARA. Bằng cách khảo sát sự thay đổi của tham số số cụm $k$, mô hình tự động nhận diện và tách nhóm 5% gene có mức độ biểu hiện cao nhất trong toàn bộ hệ gene mà không cần so sánh với tập gene tham chiếu định trước.

3. Quy trình định danh loài nấm mối bằng học máy trong luận án có điểm gì khác biệt so với phương pháp BLAST truyền thống?
Thay vì thực hiện căn chỉnh so dòng trình tự từng đôi một như BLAST hay dựng cây phát sinh loài bằng Neighbor-Joining, luận án sử dụng kỹ thuật K-mer ($k=7$) để trích xuất đặc trưng từ chuỗi gene ITS của 17 loài nấm mối, sau đó áp dụng thuật toán XGBoost/CatBoost kết hợp phân cụm phân cấp. Mô hình đạt độ chính xác từ 0,91 đến 0,98, Multi-class AUC đạt 0,99, cho kết quả dự đoán trùng khớp với BLAST của NCBI nhưng có thời gian thực thi ngắn hơn và xử lý đồng thời được khối lượng lớn trình tự.

4. Luận án đã áp dụng những kỹ thuật gì để xử lý dữ liệu xét nghiệm máu chẩn đoán CoViD-19 bị lỗi và mất cân bằng?
Luận án áp dụng phương pháp KNNImputer để nội suy và điền các giá trị thuộc tính bị khuyết thiếu trong dữ liệu xét nghiệm mẫu máu tại Bệnh viện Israelita Albert Einstein, sau đó sử dụng kỹ thuật lấy mẫu dư lớp thiểu số tổng hợp SMOTE để giải quyết hiện tượng mất cân bằng lớp bệnh nhân. Dữ liệu sau chuẩn hóa được huấn luyện qua các thuật toán Gradient Boosting, giúp mô hình đạt độ chính xác phân loại trên 99,85%.

5. Mô hình kết hợp giữa LightGBM và XGBoost trong phân biệt CoViD-19 và Cúm mùa hoạt động ra sao?
Mô hình hoạt động theo hai giai đoạn: Giai đoạn 1 sử dụng LightGBM cùng cơ chế Exclusive Feature Bundling (EFB) để tự động gom nhóm các đặc trưng loại trừ lẫn nhau, học trực tiếp từ dữ liệu thô và rút gọn số lượng thuộc tính; Giai đoạn 2 đưa tập thuộc tính tối ưu vào thuật toán XGBoost để huấn luyện bộ phân loại nhị phân. Mô hình đạt độ chính xác 0,99, Recall 0,99, Specificity 0,99 và F1-score 0,99 trên bộ dữ liệu COVIDandFLU.

Kết luận

Luận án tiến sĩ của nghiên cứu sinh Dương Thị Kim Chi đã giải quyết các thách thức kỹ thuật về số chiều lớn, tính phức tạp sinh học, khuyết thiếu dữ liệu và mất cân bằng lớp trong lĩnh vực tính toán y sinh. Bằng việc kết hợp các kỹ thuật biểu diễn đặc trưng chuyên biệt (RSCU, K-mer) với các thuật toán phân cụm và học kết hợp tăng cường độ dốc (PAM, CLARA, LightGBM, XGBoost, CatBoost), tác giả đã xây dựng thành công các mô hình có độ chính xác cao trong bài toán xác định gene biểu hiện cao, tìm tế bào vật chủ tái tổ hợp, định danh 17 loài nấm mối và chẩn đoán phân biệt bệnh nhân CoViD-19 với Cúm mùa. Các kết quả nghiên cứu đã được công bố trên các bài báo khoa học chuyên ngành và cung cấp cơ sở phương pháp luận phục vụ phát triển dược phẩm sinh học cũng như xây dựng các hệ thống hỗ trợ ra quyết định y tế.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG DƯƠNG THỊ KIM CHI NÂNG CAO HIỆU QUẢ MÔ HÌNH HỌC MÁY CHO DỮ LIỆU Y SINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC MÁY TÍNH Đồng Nai, năm 2023 Trang ii BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG DƯƠNG THỊ KIM CHI NÂNG CAO HIỆU QUẢ MÔ HÌNH HỌC MÁY CHO DỮ LIỆU Y SINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC MÁY TÍNH Mã số: 9480101 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. Trần Văn Lăng Đồng Nai, Năm 2022 Trang iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân. Luận án này được thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Các kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong các công trình nào khác.

Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được thực hiện trích dẫn và ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định. Các bài báo được công bố chung với nhiều tác giả đều được sự đồng ý của các đồng tác giả trước khi đưa vào luận án. Đồng Nai, ngày ….tháng …năm 2023 Người hướng dẫn chính Nghiên cứu sinh PGS. Trần Văn Lăng Dương Thị Kim Chi Trang iv LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này tôi đã nhận được sự hướng dẫn, quan tâm, giúp đỡ nhiệt tình từ Quý thầy cô, bạn bè và người thân.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Thầy cô và các anh, chị của Khoa Công nghệ thông tin, Phòng Sau Đại học, Ban Giám hiệu Trường Đại học Lạc Hồng đã cung cấp thêm kiến thức, tạo mọi điều kiện cho tôi và quan tâm, hỗ trợ tôi trong quá trình học tập. Ban Giám hiệu Trường Đại học Thủ Dầu Một, Ban Chủ nhiệm Viện Kỹ thuật Công nghệ đã tạo điều kiện để tôi được tham gia học tập nâng cao trình độ chuyên môn, các bạn đồng nghiệp đã không ngừng động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập. Sau cùng tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến gia đình và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án.

Dương Thị Kim Chi Trang v TÓM TẮT Tính toán y sinh (hay còn gọi là tin y sinh) là một lĩnh vực nghiên cứu liên ngành giữa y học và khoa học máy tính. Đó là sự kết hợp các phương pháp phân tích dữ liệu, học máy, thống kê và lý thuyết thông tin để giải quyết các vấn đề trong lĩnh vực y sinh như: phát hiện và chẩn đoán bệnh, thiết kế thuốc và nghiên cứu sinh học phân tử. Tính toán y sinh giúp đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc, tăng hiệu quả trong việc chẩn đoán bệnh và điều trị bệnh. Một trong công cụ hỗ trợ cho tính toán y sinh thuận lợi hiệu quả hơn là các phương pháp học máy.

Các phương pháp học máy tạo ra các mô hình giúp quá trình nhân dạng, phân loại được thực hiện một cách tự động và đạt độ chính xác cao. Trong lĩnh vực tin y sinh các mô hình học máy được huấn luyện trên dữ liệu đầu vào sau đó sử dụng các thuật toán để phân loại hoặc dự đoán kết quả. Mô hình học máy cho dữ liệu y sinh có vai trò hết sức cần thiết và cấp bách nhằm phân loại các đối tượng để đưa ra các quyết định chính xác trong chẩn đoán và điều trị. Việc xây dựng mô hình phân loại cho dữ liệu y sinh đòi hỏi kỹ năng chuyên môn, kinh nghiệm và sự hiểu biết sâu sắc về dữ liệu y sinh và các phương pháp tính toán phù hợp.

Đặc biệt, việc lựa chọn các đặc trưng quan trọng, xử lý dữ liệu thiếu, cân bằng dữ liệu và đánh giá hiệu suất của mô hình là rất quan trọng để đạt được kết quả phân loại chính xác và đáng tin cậy. Cụ thể luận án đã giải quyết các vấn đề nâng cao hiệu quả các mô hình phân lớp, phân cụm trên dữ liệu y sinh với những đóng góp như sau: Thứ nhất, dữ liệu dạng trình tự gene có số chiều rất lớn (hàng ngàn chiều), cơ chế sinh học phức tạp, và dữ liệu không cân bằng đều là các vấn đề lớn trong loại dữ liệu này, đây cũng là thách thức lớn của ứng dụng học máy cho bài toán y sinh trong lĩnh vực sản xuất thuốc. Chẳng hạn như trong quá trình sản xuất thuốc bằng công nghệ tái tổ hợp, việc tìm được tập gene cho biểu hiện protein cao, hay việc chọn lựa môi trường vật chủ phù hơp với gene gene mục tiêu1 đều giúp cho chất lượng sản phẩm protein tái tổ hợp tốt hơn. Cụ thể việc tìm được môi trường vật chủ thích hợp cho gene mục tiêu đồng nghĩa với việc quyết định mức đáp ứng codon của môi trường vật chủ với sản phẩm protein tái tổ hợp cần sản xuất thuốc.

Thách thức 1 Gene mục tiêu: gene của một loài sinh vật có khả năng biểu hiện sản phẩm protein tốt trong cần sản xuất thuốc Trang vi của nhiệm vụ này là làm sao có thể tìm được tập gene có khả năng biểu hiện protein tốt nhất trong một hệ gene, số lượng gene này chỉ chiếm 5% tổng số trình tự của gene trong toàn hệ gene chứa hàng ngàn gene; và làm sao để có thể tìm được môi trường vật chủ phù hợp với gene mục tiêu. Cụ thể luận án đã đề xuất hai giải pháp hiệu quả trên tập dữ liệu gene này là: i) Giải pháp thứ nhất xây dựng mô hình "Dự đoán gene biểu hiện protein cao cho thiết kế gene dùng trong tái tổ hợp''; ii) Giải pháp thứ hai là xây dựng “Mô hình dự đoán gene tương quan với hệ thống vật chủ dùng trong tái tổ hợp”. Đối với giải pháp 1, luận án đã sử dụng kỹ thuật codon đồng nghĩa để tính chỉ số codon đồng nghĩa RSCU (Relative Synonymous Codon Usage) qua đó biểu diễn đặc trưng cho từng gene; tiếp theo luận án đã áp dụng hai giải thuật PAM (Partitioning Around Medoids), CLARA (Clustering for Large Applications) cho việc phân cụm dự đoán gene cho biểu hiện protein cao. Đối với giải pháp 2, luận án đã xây dựng mô hình dự đoán gene tương quan phù hợp với tế bào vật chủ với thuật toán XGBoost.

Mô hình dự đoán của đề xuất này đạt độ chính xác cao nhất 0,99. Những kết qủa này đã được công bố trong các công trình [CT1][CT2][CT3]. Thứ hai, trong các ứng dụng phát triển thuốc có sử dụng dữ liệu trình tự gene (genomic) thường có các nhiệm vụ như sau: định danh loài sinh vật, phân tích cơ chế bệnh, phát hiện bất thường trong trình tự gene. Việc định danh loài giúp xác định tên loài, phân tích thay đổi tiến hóa, hay hình thành loài mới.

Với việc phân loại loài dựa trên kiểu hình của sinh vật ẩn chứa nhiều khả năng định dạng sai loài vì vật mẫu có thể bị đột biến nên biểu hiện bên ngoài thay đổi nên rất dễ nhầm lẫn thành loài mới. Định danh loài bằng kỹ thuật sinh học phân tử giúp xác định loài tốt hơn, có thể phát hiện loài loài mới và xác định đột biến trong loài. Số lượng trình tự các loài sinh vật từ các ngân hàng gene quốc tế rất lớn nhưng phân phối không đồng đều giữa các loài trong cùng một chi. Bên cạnh đó độ dài trình tự của các loài cũng rất khác biệt trong cùng loại.

Đây là thách chính của nhiệm vụ định danh loài bằng kỹ thuật sinh học phân tử khi triển khai bằng các kỹ thuật định danh loài truyền thống như NJ, phương pháp khoảng cách, phương pháp phân cụm. Luận án đã đề xuất giải pháp mới sử dụng học máy để định dạng tên loài: i) Tự động trích xuất đặc trưng trình tự sinh học, ii) Vector hóa từ để số hóa dữ liệu chuỗi, iii) Tối ưu hóa tham số, iv) Xây dựng bộ phân loại. Thực nghiệm trên bộ dữ liệu trình tự nấm mối đã cho ra kết mô hình định danh loài nấm mối với hiệu năng và độ chính xác vượt trội. Cụ thể luận án đã tiến hành thực nghiệm trích xuất thông tin trên gene đặt trưng ITS Trang vii của 17 loài nấm mối loài bằng kỹ thuật K-mer.

Sau đó tiến hành phân loại bằng các thuật toán phân loại kết hợp, và phân cụm phân cấp để xác định tên loài. Kết quả mô hình phân lớp đạt kết quả về độ chính xác: 0,91; Multi-class area under the curve: 0.99; Thời gian thực thi 1. Với đề xuất này cho kết quả chính xác cao thời gian thực thi thấp và trùng khớp kết quả dự đoán với phần mềm BLAST của ngân hàng gene quốc tế NCBI. Mô hình này đạt hiệu quả cao về độ chính xác trong thời gian ngắn nên có thể triển khai khi trong thực tiễn.

Kết quả đã công bố trong các công trình [CT4][CT7]. Thứ ba, dữ liệu y sinh bao gồm dữ liệu cận lâm sàng và lâm sàn đây là dữ liệu y sinh được thu thập từ kết quả xét nghiệm sàn lọc khi khám bệnh của các cơ sở y tế. Dữ liệu này có đặc điểm chiều cao, dữ liệu thường chứa lỗi, dữ liệu bị thiếu, mất cân bằng nghiêm trọng đối với lớp bệnh hiếm. Để giải quyết hai vấn đề nghiêm trọng dữ liệu trống và mất cân bằng dữ liệu luận án đã sử dụng hai giải pháp: i) Giải pháp thứ nhất: Sử dụng phương pháp KNNImputer để bổ sung thêm dữ liệu trống, và sử dụng kỹ thuật SMOTE (Synthetic Minority Oversampling Technique) để xử lý dữ liệu trước khi thử nghiệm các thuật toán tăng cường độ dốc để xây dựng bộ phân loại.

Việc thử nghiệm mô hình dự đoán này trên bộ dữ liệu lâm sàng từ xét nghiệm mẫu máu của bệnh CoViD-19 của các bệnh nhân nhập bệnh viện Israelita Albert Einstein ở Brazil để dự đoán khả năng mắc bệnh CoViD-19. Hiệu suất của mô hình đạt độ chính xác tổng thể đạt trên 0,998. ii) Giải pháp thứ hai: sử dụng kết hợp hai bộ phân loại LightGBM và XGBoost để xây dựng mô hình phân loại bệnh CoViD-19 và Bệnh Cúm mùa, mô hình đề xuất đạt độ chính xác là 0,99. Khi tiến hành so sánh phương pháp đề xuất với các công bố khác trên cùng bộ dữ liệu COVIDandFLU cho chẩn đoán bệnh CoViD-19 và Bệnh Cúm mùa, mô hình đề cũngcó kết quả vượt trội hơn về độ chính xác cũng như độ nhạy Recall, độ đặc hiệu (Specificity), F1 score, ROC.

Kết quả tổng thể của mô hình đều đạt ở mức là 0.99 và đã được công bố trên [CT5][CT6]. Từ khóa: Genenomic, dữ liệu lâm sàng, học kết hợp, học máy tăng cường độ dốc, phân loại, Rừng Ngẫu Nhiên.