Mô phỏng liên kết và tách rời của phức hợp sinh học sử dụng động lực học phân tử song song

Sự liên kết và tách rời của các phức hợp sinh học đóng vai trò quan trọng trong các hiện tượng sinh học. Ví dụ, gia đình thụ thể G Protein Coupled Receptor (GPCR) là kênh giao tiếp giữa môi trường nội bào và ngoại bào. Khi một ligand gắn vào thụ thể Adenosine A2A, GPCR chuyển sang trạng thái hoạt động, dẫn đến các sự kiện tiếp theo giúp cơ thể thích ứng với tín hiệu bên ngoài. Việc hiểu rõ các quá trình này là cần thiết để nắm bắt các hiện tượng sinh học. Để mô tả sức mạnh của sự liên kết, cần xác định "năng lượng tự do liên kết". Các phương pháp thực nghiệm như Calorimetry Titration Isothermal (ITC) và Surface Plasmon Resonance (SPR) thường được sử dụng để xác định năng lượng tự do liên kết, nhưng chúng có hạn chế về số lượng mẫu và độ phức tạp trong thiết lập thí nghiệm. Do đó, các phương pháp tính toán trở nên cần thiết trong giai đoạn đầu của nghiên cứu thiết kế tương tác sinh học.

Tính toán năng lượng tự do liên kết có thể được phân loại thành bốn nhóm: tích hợp nhiệt động, phương pháp dựa trên mẫu, động lực học không cân bằng và kỹ thuật điều chỉnh thích ứng. Tích hợp nhiệt động là phương pháp phổ biến, sử dụng sự tiến hóa adiabatic của trung bình thống kê để tính toán năng lượng tự do. Tuy nhiên, các phương pháp này thường gặp khó khăn trong việc mô phỏng quá trình liên kết do sự bẫy trong các cực tiểu địa phương của cảnh năng lượng tự do. Các phương pháp như Steered Molecular Dynamics (SMD) kết hợp với Umbrella Sampling (US) thường dẫn đến sự biến dạng cấu trúc protein, gây ra các ước lượng không chính xác về năng lượng tự do liên kết. Do đó, cần có các phương pháp thay thế để cải thiện độ chính xác của tính toán năng lượng tự do.

Để cải thiện tính toán năng lượng tự do liên kết, cần có các phương pháp mô phỏng không thiên lệch. Parallel Cascade Selection Molecular Dynamics (PaCS-MD) đã được giới thiệu như một phương pháp đáp ứng nhu cầu này. PaCS-MD cho phép thu thập các con đường tự nhiên hơn trong quá trình liên kết và tách rời, giúp ước lượng năng lượng tự do gần với giá trị chính xác hơn. Phương pháp này đã chứng minh hiệu quả trong việc mô phỏng các sự kiện hiếm gặp, như sự gập lại của protein chignolin và chuyển đổi cấu hình của lysozyme T4. Việc lựa chọn trong PaCS-MD là yếu tố chính để tăng tốc độ lấy mẫu, từ đó xây dựng ma trận chuyển tiếp trong mô hình trạng thái Markov (MSM). Từ MSM, có thể trực tiếp trích xuất sự khác biệt năng lượng tự do cân bằng mà không cần thêm lấy mẫu như US.

Mô phỏng tách rời ligand tri-N-acetyl-D-glucosamine (triNAG) khỏi lysozyme lòng trắng trứng gà (LYZ) bằng PaCS-MD cho thấy hiệu quả cao. Các thử nghiệm PaCS-MD được thực hiện với ba cài đặt mô phỏng khác nhau, cho thấy PaCS-MD nhanh hơn SMD gấp năm lần. Kết quả cho thấy năng lượng tự do liên kết được tính toán từ các quỹ đạo PaCS-MD phù hợp tốt với kết quả thực nghiệm. Việc tăng số lượng bản sao trong mô phỏng giúp giảm số chu kỳ cần thiết cho quá trình tách rời, nhờ vào khả năng quan sát các sự kiện hiếm gặp. Điều này chứng tỏ rằng PaCS-MD là một công cụ mạnh mẽ cho việc mô phỏng các phức hợp sinh học.