Luận án TS. Dương Thị Kim Chi: Nâng cao hiệu quả mô hình học máy cho dữ liệu y sinh

Luận án tiến sĩ trình bày các giải pháp nâng cao hiệu quả mô hình học máy, ứng dụng cho phân tích và xử lý các loại dữ liệu y sinh phức tạp.

• Tác giả: Dương Thị Kim Chi
• Người hướng dẫn: Trần Văn Lăng
• Trường học: Trường Đại học Lạc Hồng
• Chuyên ngành: Khoa học Máy tính
• Đề tài: Nâng cao hiệu quả mô hình học máy cho dữ liệu y sinh
• Loại tài liệu: Luận án Tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Đồng Nai

Tóm tắt

I. Tổng quan về Học Máy trong Dữ liệu Y sinh

Học máy đã trở thành công cụ không thể thiếu trong xử lý dữ liệu y sinh hiện đại. Luận án "Nâng cao hiệu quả mô hình học máy cho dữ liệu y sinh" của Dương Thị Kim Chi tại Trường Đại học Lạc Hồng tập trung vào việc phát triển các phương pháp tiên tiến để cải thiện độ chính xác của mô hình phân loại và phân cụm dữ liệu y sinh. Lĩnh vực tin y sinh (bioinformatics) kết hợp các phương pháp phân tích dữ liệu, thống kê và lý thuyết thông tin để giải quyết các vấn đề phức tạp trong chẩn đoán bệnh, thiết kế thuốc và nghiên cứu sinh học phân tử. Các mô hình học máy hiệu quả giúp tự động hóa quá trình nhận dạng, nâng cao độ tin cậy trong dự đoán kết quả lâm sàng và tăng tốc độ phát triển thuốc trong công nghệ tái tổ hợp.

1.1. Vai trò của Học Máy trong Y sinh

Mô hình học máy đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong phân loại dữ liệu y sinh và dự đoán kết quả điều trị. Các thuật toán học máy được huấn luyện trên dữ liệu lâm sàng để phát hiện các mẫu bệnh lý phức tạp, từ đó hỗ trợ bác sĩ đưa ra quyết định chẩn đoán chính xác. Điều này đặc biệt quan trọng trong xác định gene biểu hiện cao và tối ưu hóa môi trường vật chủ cho sản xuất protein tái tổ hợp.

1.2. Thách thức của Dữ liệu Y sinh

Dữ liệu dạng trình tự gene có số chiều rất lớn (hàng ngàn chiều), cơ chế sinh học phức tạp và dữ liệu không cân bằng. Những thách thức này làm giảm hiệu suất của các mô hình phân loại truyền thống. Việc lựa chọn đặc trưng quan trọng, xử lý dữ liệu thiếu và cân bằng tập dữ liệu là những bước thiết yếu để đạt được kết quả phân loại chính xác và đáng tin cậy.

II. Các Giải pháp Nâng cao Hiệu quả Mô hình

Luận án đề xuất các giải pháp hiệu quả để nâng cao hiệu suất mô hình học máy trên dữ liệu y sinh phức tạp. Giải pháp thứ nhất tập trung vào việc xây dựng mô hình dự đoán gene biểu hiện protein cao dành cho thiết kế gene trong tái tổ hợp. Giải pháp này sử dụng kỹ thuật codon đồng nghĩa để tính toán các chỉ số quan trọng, giúp tìm được tập gene tối ưu chỉ chiếm 5% tổng số trình tự trong hệ gene khổng lồ. Giải pháp thứ hai hướng đến mô hình dự đoán gene tương quan với hệ thống vật chủ, nhằm xác định môi trường vật chủ phù hợp cho gene mục tiêu. Cả hai giải pháp này đều áp dụng các phương pháp lựa chọn đặc trưng tiên tiến và kỹ thuật cân bằng dữ liệu để cải thiện độ chính xác phân loại.

2.1. Mô hình Dự đoán Gene Biểu hiện Protein Cao

Mô hình phân loại này giúp xác định các gene có khả năng biểu hiện protein tốt trong quá trình sản xuất thuốc bằng công nghệ tái tổ hợp. Bằng cách sử dụng kỹ thuật codon đồng nghĩa và các thuật toán học máy hiện đại, mô hình có thể lọc ra gene quan trọng từ hàng ngàn gene khác nhau. Điều này giúp tối ưu hóa chất lượng sản phẩm protein và giảm chi phí sản xuất đáng kể.

2.2. Mô hình Dự đoán Gene Vật chủ

Mô hình dự đoán này xác định mối tương quan giữa gene mục tiêu và môi trường vật chủ phù hợp. Việc chọn đúng hệ thống vật chủ quyết định mức đáp ứng codon và hiệu suất biểu hiện protein. Sử dụng phương pháp học máy nâng cao, mô hình có thể dự đoán kết hợp gene-vật chủ tối ưu, nâng cao tỷ lệ thành công trong thiết kế và sản xuất thuốc.

III. Phương pháp Xử lý và Tối ưu hóa Dữ liệu

Để đạt được hiệu quả cao trong mô hình phân loại dữ liệu y sinh, luận án nhấn mạnh tầm quan trọng của xử lý dữ liệu toàn diện. Điều này bao gồm lựa chọn đặc trưng quan trọng từ hàng ngàn chiều dữ liệu, xử lý dữ liệu thiếu một cách hợp lý, và cân bằng dữ liệu để tránh bias trong huấn luyện mô hình. Các kỹ thuật tiền xử lý dữ liệu như chuẩn hóa và biến đổi dữ liệu cũng đóng vai trò quan trọng. Ngoài ra, đánh giá hiệu suất mô hình cần sử dụng các chỉ số đánh giá phù hợp như độ chính xác, độ nhạy, độ đặc hiệu để đảm bảo mô hình đáng tin cậy và có thể áp dụng trong thực tiễn lâm sàng.

3.1. Lựa chọn Đặc trưng và Giảm Chiều dữ liệu

Lựa chọn đặc trưng là bước thiết yếu khi làm việc với dữ liệu y sinh có số chiều cao. Các thuật toán giảm chiều dữ liệu giúp loại bỏ các đặc trưng không liên quan và giữ lại những thông tin quan trọng nhất. Điều này không chỉ cải thiện hiệu suất mô hình mà còn giảm thời gian huấn luyện và tăng khả năng giải thích của mô hình.

3.2. Cân bằng Dữ liệu và Xử lý Dữ liệu Mất

Dữ liệu không cân bằng là vấn đề phổ biến trong y sinh khi số lượng bệnh nhân bệnh có thể ít hơn nhiều lần so với bình thường. Các kỹ thuật cân bằng dữ liệu như SMOTE hoặc weighted loss functions giúp cải thiện độ nhạy của mô hình. Xử lý dữ liệu thiếu bằng cách interpolation hay imputation cũng quan trọng để đảm bảo chất lượng dữ liệu.

IV. Kết quả Nghiên cứu và Ứng dụng Thực tiễn

Các giải pháp được đề xuất trong luận án đã chứng minh hiệu quả trong việc nâng cao hiệu suất mô hình học máy trên dữ liệu y sinh thực tế. Những kết quả nghiên cứu này có ứng dụng thực tiễn to lớn trong phát triển thuốc, chẩn đoán bệnh và thiết kế gene. Đặc biệt, mô hình dự đoán gene biểu hiện cao và mô hình gene-vật chủ đã cho thấy độ chính xác cao trong việc xác định tổ hợp tối ưu cho sản xuất protein tái tổ hợp. Những đóng góp này không chỉ tiến bộ khoa học mà còn giảm chi phí và thời gian trong quá trình phát triển sản phẩm dược phẩm. Các phương pháp học máy hiệu quả được trình bày trong luận án có thể được áp dụng rộng rãi cho các bài toán y sinh khác nhau.

4.1. Kết quả và Đánh giá Hiệu suất

Các thí nghiệm trên dữ liệu thực đã chứng minh hiệu quả của các mô hình được đề xuất. Độ chính xác, độ nhạy và độ đặc hiệu của mô hình đều vượt trội so với các phương pháp truyền thống. Các chỉ số đánh giá được tính toán trên tập kiểm thử độc lập để đảm bảo tính khách quan. Kết quả cho thấy mô hình có khả năng tổng quát hóa tốt trên dữ liệu mới.

4.2. Ứng dụng trong Sản xuất Thuốc và Chẩn đoán

Các mô hình học máy được phát triển có thể áp dụng trực tiếp trong quy trình sản xuất thuốc dùng công nghệ tái tổ hợp. Việc tối ưu hóa gene và vật chủ giúp nâng cao năng suất và giảm khiếm khuyết. Ngoài ra, các phương pháp lựa chọn đặc trưng và cân bằng dữ liệu có thể áp dụng cho các bài toán chẩn đoán bệnh khác.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG DƯƠNG THỊ KIM CHI NÂNG CAO HIỆU QUẢ MÔ HÌNH HỌC MÁY CHO DỮ LIỆU Y SINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC MÁY TÍNH Đồng Nai, năm 2023 Trang ii BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG DƯƠNG THỊ KIM CHI NÂNG CAO HIỆU QUẢ MÔ HÌNH HỌC MÁY CHO DỮ LIỆU Y SINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ KHOA HỌC MÁY TÍNH Mã số: 9480101 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS. Trần Văn Lăng Đồng Nai, Năm 2022 Trang iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân. Luận án này được thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. Các kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong các công trình nào khác.

Việc tham khảo các nguồn tài liệu đã được thực hiện trích dẫn và ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định. Các bài báo được công bố chung với nhiều tác giả đều được sự đồng ý của các đồng tác giả trước khi đưa vào luận án. Đồng Nai, ngày ….tháng …năm 2023 Người hướng dẫn chính Nghiên cứu sinh PGS. Trần Văn Lăng Dương Thị Kim Chi Trang iv LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này tôi đã nhận được sự hướng dẫn, quan tâm, giúp đỡ nhiệt tình từ Quý thầy cô, bạn bè và người thân.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Thầy cô và các anh, chị của Khoa Công nghệ thông tin, Phòng Sau Đại học, Ban Giám hiệu Trường Đại học Lạc Hồng đã cung cấp thêm kiến thức, tạo mọi điều kiện cho tôi và quan tâm, hỗ trợ tôi trong quá trình học tập. Ban Giám hiệu Trường Đại học Thủ Dầu Một, Ban Chủ nhiệm Viện Kỹ thuật Công nghệ đã tạo điều kiện để tôi được tham gia học tập nâng cao trình độ chuyên môn, các bạn đồng nghiệp đã không ngừng động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập. Sau cùng tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến gia đình và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận án.

Dương Thị Kim Chi Trang v TÓM TẮT Tính toán y sinh (hay còn gọi là tin y sinh) là một lĩnh vực nghiên cứu liên ngành giữa y học và khoa học máy tính. Đó là sự kết hợp các phương pháp phân tích dữ liệu, học máy, thống kê và lý thuyết thông tin để giải quyết các vấn đề trong lĩnh vực y sinh như: phát hiện và chẩn đoán bệnh, thiết kế thuốc và nghiên cứu sinh học phân tử. Tính toán y sinh giúp đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc, tăng hiệu quả trong việc chẩn đoán bệnh và điều trị bệnh. Một trong công cụ hỗ trợ cho tính toán y sinh thuận lợi hiệu quả hơn là các phương pháp học máy.

Các phương pháp học máy tạo ra các mô hình giúp quá trình nhân dạng, phân loại được thực hiện một cách tự động và đạt độ chính xác cao. Trong lĩnh vực tin y sinh các mô hình học máy được huấn luyện trên dữ liệu đầu vào sau đó sử dụng các thuật toán để phân loại hoặc dự đoán kết quả. Mô hình học máy cho dữ liệu y sinh có vai trò hết sức cần thiết và cấp bách nhằm phân loại các đối tượng để đưa ra các quyết định chính xác trong chẩn đoán và điều trị. Việc xây dựng mô hình phân loại cho dữ liệu y sinh đòi hỏi kỹ năng chuyên môn, kinh nghiệm và sự hiểu biết sâu sắc về dữ liệu y sinh và các phương pháp tính toán phù hợp.

Đặc biệt, việc lựa chọn các đặc trưng quan trọng, xử lý dữ liệu thiếu, cân bằng dữ liệu và đánh giá hiệu suất của mô hình là rất quan trọng để đạt được kết quả phân loại chính xác và đáng tin cậy. Cụ thể luận án đã giải quyết các vấn đề nâng cao hiệu quả các mô hình phân lớp, phân cụm trên dữ liệu y sinh với những đóng góp như sau: Thứ nhất, dữ liệu dạng trình tự gene có số chiều rất lớn (hàng ngàn chiều), cơ chế sinh học phức tạp, và dữ liệu không cân bằng đều là các vấn đề lớn trong loại dữ liệu này, đây cũng là thách thức lớn của ứng dụng học máy cho bài toán y sinh trong lĩnh vực sản xuất thuốc. Chẳng hạn như trong quá trình sản xuất thuốc bằng công nghệ tái tổ hợp, việc tìm được tập gene cho biểu hiện protein cao, hay việc chọn lựa môi trường vật chủ phù hơp với gene gene mục tiêu1 đều giúp cho chất lượng sản phẩm protein tái tổ hợp tốt hơn. Cụ thể việc tìm được môi trường vật chủ thích hợp cho gene mục tiêu đồng nghĩa với việc quyết định mức đáp ứng codon của môi trường vật chủ với sản phẩm protein tái tổ hợp cần sản xuất thuốc.

Thách thức 1 Gene mục tiêu: gene của một loài sinh vật có khả năng biểu hiện sản phẩm protein tốt trong cần sản xuất thuốc Trang vi của nhiệm vụ này là làm sao có thể tìm được tập gene có khả năng biểu hiện protein tốt nhất trong một hệ gene, số lượng gene này chỉ chiếm 5% tổng số trình tự của gene trong toàn hệ gene chứa hàng ngàn gene; và làm sao để có thể tìm được môi trường vật chủ phù hợp với gene mục tiêu. Cụ thể luận án đã đề xuất hai giải pháp hiệu quả trên tập dữ liệu gene này là: i) Giải pháp thứ nhất xây dựng mô hình "Dự đoán gene biểu hiện protein cao cho thiết kế gene dùng trong tái tổ hợp''; ii) Giải pháp thứ hai là xây dựng “Mô hình dự đoán gene tương quan với hệ thống vật chủ dùng trong tái tổ hợp”. Đối với giải pháp 1, luận án đã sử dụng kỹ thuật codon đồng nghĩa để tính chỉ số codon đồng nghĩa RSCU (Relative Synonymous Codon Usage) qua đó biểu diễn đặc trưng cho từng gene; tiếp theo luận án đã áp dụng hai giải thuật PAM (Partitioning Around Medoids), CLARA (Clustering for Large Applications) cho việc phân cụm dự đoán gene cho biểu hiện protein cao. Đối với giải pháp 2, luận án đã xây dựng mô hình dự đoán gene tương quan phù hợp với tế bào vật chủ với thuật toán XGBoost.

Mô hình dự đoán của đề xuất này đạt độ chính xác cao nhất 0,99. Những kết qủa này đã được công bố trong các công trình [CT1][CT2][CT3]. Thứ hai, trong các ứng dụng phát triển thuốc có sử dụng dữ liệu trình tự gene (genomic) thường có các nhiệm vụ như sau: định danh loài sinh vật, phân tích cơ chế bệnh, phát hiện bất thường trong trình tự gene. Việc định danh loài giúp xác định tên loài, phân tích thay đổi tiến hóa, hay hình thành loài mới.

Với việc phân loại loài dựa trên kiểu hình của sinh vật ẩn chứa nhiều khả năng định dạng sai loài vì vật mẫu có thể bị đột biến nên biểu hiện bên ngoài thay đổi nên rất dễ nhầm lẫn thành loài mới. Định danh loài bằng kỹ thuật sinh học phân tử giúp xác định loài tốt hơn, có thể phát hiện loài loài mới và xác định đột biến trong loài. Số lượng trình tự các loài sinh vật từ các ngân hàng gene quốc tế rất lớn nhưng phân phối không đồng đều giữa các loài trong cùng một chi. Bên cạnh đó độ dài trình tự của các loài cũng rất khác biệt trong cùng loại.

Đây là thách chính của nhiệm vụ định danh loài bằng kỹ thuật sinh học phân tử khi triển khai bằng các kỹ thuật định danh loài truyền thống như NJ, phương pháp khoảng cách, phương pháp phân cụm. Luận án đã đề xuất giải pháp mới sử dụng học máy để định dạng tên loài: i) Tự động trích xuất đặc trưng trình tự sinh học, ii) Vector hóa từ để số hóa dữ liệu chuỗi, iii) Tối ưu hóa tham số, iv) Xây dựng bộ phân loại. Thực nghiệm trên bộ dữ liệu trình tự nấm mối đã cho ra kết mô hình định danh loài nấm mối với hiệu năng và độ chính xác vượt trội. Cụ thể luận án đã tiến hành thực nghiệm trích xuất thông tin trên gene đặt trưng ITS Trang vii của 17 loài nấm mối loài bằng kỹ thuật K-mer.

Sau đó tiến hành phân loại bằng các thuật toán phân loại kết hợp, và phân cụm phân cấp để xác định tên loài. Kết quả mô hình phân lớp đạt kết quả về độ chính xác: 0,91; Multi-class area under the curve: 0.99; Thời gian thực thi 1. Với đề xuất này cho kết quả chính xác cao thời gian thực thi thấp và trùng khớp kết quả dự đoán với phần mềm BLAST của ngân hàng gene quốc tế NCBI. Mô hình này đạt hiệu quả cao về độ chính xác trong thời gian ngắn nên có thể triển khai khi trong thực tiễn.

Kết quả đã công bố trong các công trình [CT4][CT7]. Thứ ba, dữ liệu y sinh bao gồm dữ liệu cận lâm sàng và lâm sàn đây là dữ liệu y sinh được thu thập từ kết quả xét nghiệm sàn lọc khi khám bệnh của các cơ sở y tế. Dữ liệu này có đặc điểm chiều cao, dữ liệu thường chứa lỗi, dữ liệu bị thiếu, mất cân bằng nghiêm trọng đối với lớp bệnh hiếm. Để giải quyết hai vấn đề nghiêm trọng dữ liệu trống và mất cân bằng dữ liệu luận án đã sử dụng hai giải pháp: i) Giải pháp thứ nhất: Sử dụng phương pháp KNNImputer để bổ sung thêm dữ liệu trống, và sử dụng kỹ thuật SMOTE (Synthetic Minority Oversampling Technique) để xử lý dữ liệu trước khi thử nghiệm các thuật toán tăng cường độ dốc để xây dựng bộ phân loại.

Việc thử nghiệm mô hình dự đoán này trên bộ dữ liệu lâm sàng từ xét nghiệm mẫu máu của bệnh CoViD-19 của các bệnh nhân nhập bệnh viện Israelita Albert Einstein ở Brazil để dự đoán khả năng mắc bệnh CoViD-19. Hiệu suất của mô hình đạt độ chính xác tổng thể đạt trên 0,998. ii) Giải pháp thứ hai: sử dụng kết hợp hai bộ phân loại LightGBM và XGBoost để xây dựng mô hình phân loại bệnh CoViD-19 và Bệnh Cúm mùa, mô hình đề xuất đạt độ chính xác là 0,99. Khi tiến hành so sánh phương pháp đề xuất với các công bố khác trên cùng bộ dữ liệu COVIDandFLU cho chẩn đoán bệnh CoViD-19 và Bệnh Cúm mùa, mô hình đề cũngcó kết quả vượt trội hơn về độ chính xác cũng như độ nhạy Recall, độ đặc hiệu (Specificity), F1 score, ROC.

Kết quả tổng thể của mô hình đều đạt ở mức là 0.99 và đã được công bố trên [CT5][CT6]. Từ khóa: Genenomic, dữ liệu lâm sàng, học kết hợp, học máy tăng cường độ dốc, phân loại, Rừng Ngẫu Nhiên.