Luận Văn Thạc Sĩ: Nghiên Cứu Chế Tạo Micelle Từ Polymer Nhạy Nhiệt Độ Trong Công Nghệ Vật Liệu

Luận văn thạc sĩ công nghệ vật liệu nghiên cứu chế tạo micelle từ polymer nhạy nhiệt độ, ứng dụng tiềm năng trong y sinh và dược phẩm.

• Tác giả: Trần Quốc Cường
• Người hướng dẫn: PGS. Huỳnh Đại Phú
• Trường học: Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công nghệ vật liệu cao phân tử và tổ hợp
• Đề tài: Nghiên cứu chế tạo micelle từ polymer nhạy nhiệt độ trong công nghệ vật liệu
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• TÓM TẮT LUẬN VĂN
• ABSTRACT
• LỜI CAM ĐOAN CỦA TÁC GIẢ LUẬN VĂN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN POLYMER NHẠY CẢM VỚI MÔI TRƯỜNG MICELLE - POLYMER NHẠY NHIỆT ĐỘ
• 1.1. Polymer nhạy cảm với môi trường (Polymer thông minh)
• 1.1.1. Giới thiệu về polymer nhạy môi trường
• 1.1.2. Một số loại polymer nhạy môi trường
• 1.1.2.1. Phân loại theo nguồn gốc
• 1.1.2.2. Phân loại theo yếu tố kích thích
• 1.1.2.3. Ứng dụng của polymer thông minh trong lĩnh vực y sinh
• 1.2. Micelle — polymer nhạy nhiệt độ
• 1.2.1. Chất hoạt động bề mặt
• 1.2.2. Những polymer tổng hợp hệ phân phối thuốc cơ chế micelle
• 1.2.3. Những polymer tổng hợp dùng trong hệ thông phân phối thuốc Liposome
• 1.2.4. Liệu pháp gene
• 1.2.5. Micelle polymer PCL-PEG-PCL
• 2. CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM VÀ ĐÁNH GIÁ
• 2.1. Phương pháp thực nghiệm
• 2.1.1. Quy trình tổng hợp triblock polymer nhạy nhiệt PCL-PEG-PCL
• 2.1.1.1. Hóa chất thí nghiệm
• 2.1.1.2. Thiết bị thí nghiệm
• 2.1.2. Quy trình chế tạo micelle
• 2.2. Phương pháp đánh giá
• 2.2.1. Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR
• 2.2.2. Phương pháp sắc kí gel GPC
• 2.2.3. Phương pháp UV-VIS
• 2.2.4. Kính hiển vi điện tử truyền qua — TEM
• 2.2.5. Kính hiển vi điện tử quét — SEM
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL
• 3.1.1. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR
• 3.1.2. Kết quả phân tích sắc kí gel GPC
• 3.2. Nghiên cứu khả năng tạo micelle
• 3.2.1. Xác định giá trị nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC)
• 3.2.1.1. Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử PCL đến nồng độ tới hạn tạo micelle của triblock PCL-PEG-PCL
• 3.2.1.2. Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử PEG đến nồng độ tới hạn tạo micelle của triblock PCL-PEG-PCL
• 3.2.2. Nghiên cứu khả năng tạo micelle
• 3.2.2.1. Độ ổn định của các mẫu micelle
• 3.2.2.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ khối lượng PCL/PEG
• 3.2.2.3. Ảnh hưởng nồng độ dung dịch triblock tạo micelle khác nhau
• 3.3. Nghiên cứu kích thước micelle
• 3.4. Nghiên cứu hình thái và cấu trúc của micelle
• 3.4.1. Ảnh hưởng của nồng độ triblock PCL-PEG-PCL
• 3.4.2. Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử khối ưa nước PEG
• 3.4.3. Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử khối kỵ nước PCL
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC BẢNG BIỂU
• DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
• ĐẶT VẤN ĐỀ

Tóm tắt

I. Giới thiệu về nghiên cứu chế tạo micelle từ polymer nhạy nhiệt độ

Nghiên cứu này tập trung vào việc chế tạo micelle từ polymer nhạy nhiệt độ, cụ thể là triblock copolymer PCL-PEG-PCL. Micelle là các cấu trúc nano được hình thành từ các phân tử polymer có khả năng tự lắp ráp trong môi trường nước. Polymer nhạy nhiệt độ như PCL-PEG-PCL có khả năng thay đổi tính chất vật lý và hóa học khi nhiệt độ thay đổi, làm cho chúng trở thành vật liệu lý tưởng cho các ứng dụng trong công nghệ vật liệu và y sinh. Nghiên cứu này nhằm mục đích tổng hợp và đánh giá các đặc tính của micelle được tạo ra từ các triblock copolymer với các trọng lượng phân tử khác nhau.

1.1. Tổng hợp triblock copolymer PCL PEG PCL

Quá trình tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL được thực hiện dựa trên polyethylene glycol (PEG) và e-caprolactone (e-CL). Các triblock copolymer này có trọng lượng phân tử khác nhau, từ 3000 đến 10000 Da. Phương pháp tổng hợp bao gồm các bước như phản ứng mở vòng e-CL và kết hợp với PEG. Cấu trúc và trọng lượng phân tử của các triblock copolymer được xác định bằng phương pháp sắc ký gel (GPC) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR).

1.2. Chế tạo micelle từ triblock copolymer

Chế tạo micelle từ triblock copolymer PCL-PEG-PCL được thực hiện trong môi trường nước. Quá trình này bao gồm việc xác định nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC) bằng phương pháp UV-Vis. Kích thước và hình thái của micelle được đánh giá bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM) và kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM). Kết quả cho thấy kích thước và tính chất của micelle phụ thuộc vào trọng lượng phân tử của polymer và tỷ lệ khối lượng giữa PCL và PEG.

II. Ứng dụng của micelle từ polymer nhạy nhiệt độ trong công nghệ vật liệu

Micelle được chế tạo từ polymer nhạy nhiệt độ có nhiều ứng dụng tiềm năng trong công nghệ vật liệu, đặc biệt là trong lĩnh vực vật liệu thông minh và vật liệu nano. Các micelle này có thể được sử dụng như các hệ thống phân phối thuốc, nhờ khả năng thay đổi cấu trúc và giải phóng thuốc khi nhiệt độ thay đổi. Ngoài ra, micelle cũng có thể được ứng dụng trong các hệ thống cảm biến và điều khiển trong công nghệ nano.

2.1. Ứng dụng trong hệ thống phân phối thuốc

Micelle từ polymer nhạy nhiệt độ có thể được sử dụng như các hệ thống phân phối thuốc thông minh. Khi nhiệt độ thay đổi, cấu trúc của micelle thay đổi, cho phép giải phóng thuốc một cách có kiểm soát. Điều này đặc biệt hữu ích trong việc điều trị các bệnh như ung thư, nơi mà việc kiểm soát liều lượng và thời gian giải phóng thuốc là rất quan trọng.

2.2. Ứng dụng trong vật liệu thông minh

Micelle từ polymer nhạy nhiệt độ cũng có thể được sử dụng trong các vật liệu thông minh như hydrogel và các hệ thống cảm biến. Các vật liệu này có khả năng thay đổi tính chất vật lý và hóa học khi nhiệt độ thay đổi, làm cho chúng trở thành các công cụ hữu ích trong các ứng dụng công nghiệp và y tế.

III. Kết luận và hướng phát triển

Nghiên cứu này đã thành công trong việc chế tạo micelle từ polymer nhạy nhiệt độ PCL-PEG-PCL và đánh giá các đặc tính của chúng. Các kết quả cho thấy rằng micelle có tiềm năng lớn trong các ứng dụng công nghệ vật liệu và y sinh. Tuy nhiên, cần có thêm các nghiên cứu để tối ưu hóa quá trình tổng hợp và chế tạo micelle, cũng như khám phá thêm các ứng dụng tiềm năng của chúng trong các lĩnh vực khác nhau.

3.1. Hướng phát triển trong tương lai

Trong tương lai, nghiên cứu có thể tập trung vào việc tối ưu hóa quá trình tổng hợp triblock copolymer và chế tạo micelle, cũng như khám phá các ứng dụng mới của micelle trong các lĩnh vực như công nghệ nano và vật liệu thông minh. Ngoài ra, việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hình thành và giải phóng thuốc của micelle cũng là một hướng đi quan trọng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Polymer nhạy cảm với môi trường, đặc biệt là polymer nhạy nhiệt độ, đã trở thành một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong ngành công nghệ vật liệu cao phân tử. Theo ước tính, các polymer này có khả năng đáp ứng nhanh với các kích thích bên ngoài như nhiệt độ, pH, lực ion, ánh sáng, từ trường, và các tác nhân hóa học hoặc sinh học. Trong đó, triblock copolymer PCL-PEG-PCL (Poly(e-caprolactone)-Poly(ethylene glycol)-Poly(e-caprolactone)) là một trong những vật liệu polymer nhạy nhiệt được ứng dụng rộng rãi trong công nghệ dược phẩm, đặc biệt trong hệ thống phân phối thuốc dưới dạng micelle.

Luận văn thạc sĩ này tập trung nghiên cứu quy trình tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL với các trọng lượng phân tử khác nhau (từ khoảng 3.000 đến 10.000 Da) và chế tạo micelle từ polymer này trong môi trường nước. Mục tiêu chính là đánh giá ảnh hưởng của trọng lượng phân tử và tỷ lệ khối lượng giữa các khối PCL và PEG đến khả năng tạo micelle, kích thước và tính chất của micelle. Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Bách Khoa, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh trong năm 2015, với phạm vi khảo sát tập trung vào các mẫu triblock copolymer có trọng lượng phân tử PEG lần lượt là 1.500, 2.050 và 3.350 Da.

Ý nghĩa của nghiên cứu nằm ở việc phát triển vật liệu polymer nhạy nhiệt có khả năng ứng dụng trong hệ thống phân phối thuốc thông minh, giúp cải thiện hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ. Kết quả nghiên cứu cung cấp dữ liệu cụ thể về nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC), kích thước micelle và cấu trúc micelle, góp phần mở rộng hiểu biết về cơ chế tạo micelle và điều chỉnh tính chất polymer để ứng dụng trong y sinh.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Polymer nhạy cảm với môi trường (Polymer thông minh): Là các polymer có khả năng thay đổi tính chất vật lý hoặc hóa học khi có sự thay đổi nhỏ của môi trường bên ngoài như nhiệt độ, pH, lực ion. Polymer nhạy nhiệt độ có cơ chế chuyển pha sol-gel dựa trên sự cân bằng giữa tương tác ưa nước và kỵ nước trong mạch polymer.

• Micelle polymer: Micelle là các cấu trúc tự tập hợp của các phân tử amphiphilic trong dung dịch, với phần lõi kỵ nước và vỏ ưa nước. Trong trường hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL, phần PCL kỵ nước tạo lõi micelle, còn phần PEG ưa nước tạo vỏ bảo vệ. Nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC) là thông số quan trọng để xác định khả năng tạo micelle.

• Phân tích cấu trúc polymer: Sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (^1H-NMR) để xác định cấu trúc hóa học và tỷ lệ các khối polymer; sắc ký gel thấm (GPC) để đánh giá trọng lượng phân tử và độ phân tán phân tử.

• Phương pháp quan sát hình thái micelle: Kính hiển vi điện tử quét (SEM) và kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) được sử dụng để khảo sát kích thước và hình thái micelle.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Dữ liệu thu thập từ các mẫu triblock copolymer PCL-PEG-PCL được tổng hợp trong phòng thí nghiệm của Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM. Các mẫu có trọng lượng phân tử PEG lần lượt là 1.500, 2.050 và 3.350 Da, với tổng trọng lượng phân tử triblock từ 3.000 đến 10.000 Da.

• Quy trình tổng hợp: Polymer được tổng hợp bằng phương pháp polymer hóa mở vòng e-caprolactone (e-CL) trên cơ sở PEG với xúc tác Sn(Oct)2, ở nhiệt độ 130-150°C trong 12-24 giờ. Sản phẩm được tinh chế bằng rửa trong diethyl ether và sấy chân không.

• Phương pháp phân tích:

  • Cấu trúc polymer được xác định bằng phổ ^1H-NMR.
  • Trọng lượng phân tử và độ phân tán được đo bằng sắc ký gel thấm (GPC).
  • Nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC) được xác định bằng phương pháp quang phổ UV-Vis.
  • Kích thước và hình thái micelle được khảo sát bằng SEM và TEM.

• Timeline nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2015, bao gồm các giai đoạn tổng hợp polymer, chế tạo micelle, phân tích cấu trúc và đánh giá tính chất micelle.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL thành công: Các mẫu triblock copolymer với trọng lượng phân tử tổng từ 3.000 đến 10.000 Da được tổng hợp với hiệu suất cao. Phân tích ^1H-NMR xác nhận cấu trúc polymer đúng theo thiết kế, trong khi GPC cho thấy độ phân tán phân tử nằm trong khoảng 1.2-1.5, đảm bảo tính đồng nhất của mẫu.

2. Ảnh hưởng trọng lượng phân tử đến nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC): Kết quả UV-Vis cho thấy CMC giảm khi trọng lượng phân tử PCL tăng, ví dụ, với PEG 1.500 Da, CMC giảm từ khoảng 0.018% xuống còn 0.010% khi tỷ lệ PCL/PEG tăng từ 1.4 đến 1.8. Điều này cho thấy phần kỵ nước PCL đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định micelle.

3. Ảnh hưởng trọng lượng phân tử PEG đến kích thước micelle: Kích thước micelle đo bằng SEM và TEM dao động từ 20 đến 50 nm, tăng theo trọng lượng phân tử PEG. Cụ thể, micelle từ polymer có PEG 3.350 Da có kích thước trung bình khoảng 45 nm, lớn hơn so với micelle từ PEG 1.500 Da (khoảng 25 nm).

4. Ảnh hưởng nồng độ dung dịch triblock đến khả năng tạo micelle: Ở nồng độ polymer 0.1%, micelle được hình thành ổn định với kích thước đồng đều. Khi tăng nồng độ lên 0.2%, kích thước micelle có xu hướng tăng nhẹ do hiện tượng kết tụ.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân chính của các phát hiện trên là do sự cân bằng giữa phần ưa nước (PEG) và phần kỵ nước (PCL) trong triblock copolymer ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tự tập hợp thành micelle. Trọng lượng phân tử PCL càng lớn làm tăng tính kỵ nước, giảm CMC và tạo micelle ổn định hơn. Ngược lại, trọng lượng phân tử PEG lớn làm tăng kích thước micelle do lớp vỏ ưa nước dày hơn.

So sánh với các nghiên cứu trước đây, kết quả này phù hợp với báo cáo của ngành về ảnh hưởng của tỷ lệ khối lượng PCL/PEG đến tính chất micelle. Việc sử dụng phương pháp UV-Vis để xác định CMC cho kết quả chính xác và thuận tiện, trong khi SEM và TEM cung cấp hình ảnh trực quan về cấu trúc micelle.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ PCL/PEG và CMC, cũng như biểu đồ kích thước micelle theo trọng lượng phân tử PEG. Bảng tổng hợp các thông số trọng lượng phân tử, CMC và kích thước micelle giúp minh họa rõ ràng các kết quả.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa tỷ lệ PCL/PEG trong triblock copolymer: Đề xuất tăng tỷ lệ PCL để giảm CMC, nâng cao khả năng tạo micelle ổn định, nhằm cải thiện hiệu quả vận chuyển thuốc. Thời gian thực hiện: 6 tháng; chủ thể: nhóm nghiên cứu polymer.

2. Điều chỉnh trọng lượng phân tử PEG để kiểm soát kích thước micelle: Khuyến nghị lựa chọn PEG có trọng lượng phân tử phù hợp (khoảng 2.000-3.000 Da) để tạo micelle có kích thước nano tối ưu cho ứng dụng y sinh. Thời gian: 3 tháng; chủ thể: phòng thí nghiệm tổng hợp polymer.

3. Nghiên cứu ứng dụng micelle trong vận chuyển thuốc: Đề xuất thử nghiệm khả năng tải và giải phóng thuốc từ micelle PCL-PEG-PCL trong điều kiện sinh lý, nhằm đánh giá hiệu quả điều trị. Thời gian: 12 tháng; chủ thể: nhóm nghiên cứu dược phẩm.

4. Phát triển quy trình sản xuất micelle quy mô lớn: Khuyến nghị xây dựng quy trình tổng hợp và chế tạo micelle có thể áp dụng trong công nghiệp, đảm bảo tính đồng nhất và ổn định sản phẩm. Thời gian: 18 tháng; chủ thể: phòng thí nghiệm công nghệ vật liệu.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu vật liệu polymer: Luận văn cung cấp dữ liệu chi tiết về tổng hợp và đặc tính triblock copolymer nhạy nhiệt, hỗ trợ phát triển vật liệu mới.

2. Chuyên gia công nghệ dược phẩm: Thông tin về micelle polymer giúp thiết kế hệ thống phân phối thuốc hiệu quả, đặc biệt trong điều kiện sinh lý.

3. Sinh viên và học viên cao học ngành công nghệ vật liệu và hóa học polymer: Tài liệu tham khảo quý giá về phương pháp tổng hợp, phân tích và ứng dụng polymer nhạy nhiệt.

4. Doanh nghiệp sản xuất vật liệu y sinh: Cơ sở khoa học để phát triển sản phẩm polymer thông minh ứng dụng trong y tế và dược phẩm.

Câu hỏi thường gặp

1. Micelle polymer là gì và tại sao quan trọng trong y sinh?
   Micelle polymer là các cấu trúc nano tự tập hợp từ polymer amphiphilic, có khả năng mang và giải phóng thuốc tại vị trí mục tiêu. Chúng giúp tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ nhờ khả năng điều khiển giải phóng thuốc theo môi trường.

2. Tại sao trọng lượng phân tử của PCL và PEG ảnh hưởng đến micelle?
   Trọng lượng phân tử PCL ảnh hưởng đến tính kỵ nước và ổn định micelle, trong khi PEG ảnh hưởng đến kích thước và tính ưa nước của micelle. Sự cân bằng giữa hai thành phần này quyết định khả năng tạo micelle và tính chất vật lý của chúng.

3. Phương pháp xác định nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC) là gì?
   CMC được xác định bằng phương pháp quang phổ UV-Vis, dựa trên sự thay đổi hấp thụ ánh sáng khi polymer bắt đầu tự tập hợp thành micelle. Đây là phương pháp đơn giản, chính xác và phổ biến trong nghiên cứu polymer.

4. Micelle có kích thước bao nhiêu và tại sao kích thước này quan trọng?
   Micelle có kích thước từ khoảng 20 đến 50 nm, phù hợp để thâm nhập vào mô và tế bào trong cơ thể, giúp vận chuyển thuốc hiệu quả và giảm đào thải nhanh.

5. Ứng dụng thực tiễn của triblock copolymer PCL-PEG-PCL là gì?
   Polymer này được sử dụng làm hệ thống phân phối thuốc thông minh, đặc biệt trong điều trị ung thư và các bệnh mãn tính, nhờ khả năng tạo micelle ổn định, đáp ứng nhiệt độ sinh lý và giải phóng thuốc có kiểm soát.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công triblock copolymer PCL-PEG-PCL với trọng lượng phân tử từ 3.000 đến 10.000 Da, xác nhận cấu trúc bằng ^1H-NMR và GPC.
• Nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC) giảm khi tăng tỷ lệ PCL/PEG, cho thấy phần kỵ nước PCL đóng vai trò quan trọng trong ổn định micelle.
• Kích thước micelle tăng theo trọng lượng phân tử PEG, dao động từ 20 đến 50 nm, phù hợp cho ứng dụng y sinh.
• Nồng độ polymer trong dung dịch ảnh hưởng đến kích thước và sự ổn định của micelle, với nồng độ 0.1% là tối ưu cho việc tạo micelle đồng nhất.
• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu ứng dụng micelle trong vận chuyển thuốc và phát triển quy trình sản xuất quy mô lớn.

Next steps: Tiến hành thử nghiệm tải thuốc và giải phóng thuốc từ micelle trong điều kiện sinh lý; tối ưu hóa công thức polymer để nâng cao hiệu quả ứng dụng.

Các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp trong lĩnh vực vật liệu polymer và dược phẩm nên khai thác kết quả này để phát triển các hệ thống phân phối thuốc thông minh, góp phần nâng cao chất lượng điều trị và chăm sóc sức khỏe.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TONG QUAN POLYMER NHAY CẢM VỚI MOI TRƯỜNG MICELLE - POLYMER NHAY NHIET DO 1.1 Polymer nhạy cảm với môi trường (Polymer thông minh) [1-5] 1.1 Giới thiệu về polymer nhạy môi trường Polymer nhạy cảm với môi trường hay còn gọi là polymer thông minh là những polymer có khả năng đáp ứng bởi các kích thích dù là rất nhỏ của môi trường bên ngoai. Chúng đáp ứng với các thay đổi thuộc tính rộng, nhạy đối với sự thay đối môi trường trong các điều kiện vật lý, hóa học hoặc sinh học. Chúng có thé biến đổi ra nhiều dạng. cũng có thể được hòa tan trong dung dịch có nước, được hấp thụ hoặc cấy ghép vào bền mặt tiếp xúc ran — nước hoặc được tạo liên kết cầu trong các dang polymer.

Những thay đổi của môi trường thường gặp liên quan đến pH và nhiệt độ. Tương tác giữa polymer-polymer, polymer-chất tan chỉ xảy ra khi có sự thay đối đột ngột của pH và/hoặc nhiệt độ sẽ dẫn đến sự trương lên hay co lại của mạch phân tử polymer. Hydrophilic Hydrophobic : change in loss of bound water temperature |, - or pH DNN cac VN: ve hydrated polymer chains collapse of polymer Hình 1.1 Sự thay đổi hình dang c apo ymer khi có tác nhân kích thích + Stimulus Reversible — G precipitation Fo SES or — Stimulus , gelation + Stimulus —~ Reversible ÑNNNNN "⁄!Ê on a surface + Stimulus ee Reversible | a surface graft polymer + Stimulus Reversible @ collapse of -~ ————— - Stimulus hydrogel Hình 1.2 Các loại đáp ứng khác nhau với kích thích c am ¡ trường c a một số hệ polymer nhạy m i tưởng Nhiệt độ Lực ion Các dung môi Sự phát xạ (UV, ánh sáng nhìn thấy) Vật lý Điện trường Ứng suất cơ Ap suat cao Su phát xạ siêu am Từ trường pH Hóa học Các ion riêng biệt Các tác nhân hóa học Các nên enzyme Sinh học Các phôi tử ái lực Các tác nhân sinh học khác Bang 1.1 Các yếu tô kích thíchc am ¡ trường lên polymer nhạy m i trường Polymer Loại kích thích BIS Bis-acrylamide PAAc Poly(acrylic acid) pH PAAEM Poly(aceto-acetoxy-ethyl methacrylate) PAAm Poly(acrylamides) PBA Poly(butyl acrylate) PCL Poly(caprolactone) Nhiét PDEAEM_| Poly[2- pH (diethylamino)ethylmethacrylate| PDMS Poly(dimethylsiloxane) Điện trường, nhiệt PDIPAEM | Poly[2-(diisopropylamino)ethyl pH methacrylate| PEO Poly(ethylene oxide) Nhiét PGMA Poly(glycerol monomethacrylate) PHEMA Poly(hexyl ethyl methacrylate) PHFBMA | Poly(hexafluorobutylmethacrylamide) | Nhiệt P(Glu) Poly(glutamic acid) pH PLLA Poly(L-lactides) PMMA Poly(methyl methacrylate) PMAEPC | Poly[2-(methacryloyloxy)ethyl Điện trường, nhiệt phosphorylcholine] PNaA Poly(natri acrylate) pH PNaVBA Poly(natri-4-vinyl benzoate) pH PNVCL Poly(N-vinylcaprolactone) Nhiét, pH PNIPAM Poly(N-isopropylacrylamide) Nhiét PPO Poly(propylene oxide) Nhiét PVIm Poly(N-vinylimidazole) pH Bang 1.2 Một số polymer nhạy m i trường và loại ich thích tương ứng Như vậy, tùy theo các loại tác động khác nhau lên polymer thông minh mà ta sẽ có các loại polymer thông minh như: polymer nhạy nhiệt độ, polymer nhạy pH, polymer nhạy ánh sang,.2 Một số loại polymer nhạy môi trường [6-13] Có nhiều cách phân loại polymer nhạy môi trường tùy theo nguồn gốc (hay nguyên liệu), bản chất, cơ chế hấp thụ nước, điện tích hay ứng dụng của nó. Dưới đây là một sô cách phân loại của polymer nhạy môi trường 1.1 Phân loại theo nguồn gốc a) Polymer thiên nhiên và dan xuât cua chúng Là các polymer được chế tạo từ các nguyên liệu tự nhiên như: Hyaluronic acid, Alginic acid, Chodroitin sulfate chitosan, Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 50, Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 55, Cellulose acetate trimelliate, Cellulose acetate phthalate, Carrageenan, Gellan, Amylase, Agarose, Colagen.

| OH ia) (h) DH c= OH 0= | Ô ra OH N BJ Iq~o md ~0 Hinh 1.3 (a) Hyaluronic acid, (b) Alginic acid, (c) Chodroitin sulfate b) Polymer tổng hop Là các polymer được tong hợp như: các polyester, các polymer trùng hợp có các nhóm chức mang tính nhạy tác động môi trường. Vi du: polyacrylic acid, polyvinylpyridine, © PLA-PEG-PLA (Poly(lactic acid) - poly(ethylene glycol)- polydactic acid)), PCL-PEG-PCL (Poly(e-caprolactone) - poly(ethylene glycol)- poly(e-caprolactone)), poly(PF-co-EG) acrylate hóa, poly(PEG/PBO terephthalate), PEG-b-(PLA-acrylate), PEG/CDs, PEG-g-poly(AAm-co-Vamine), PAAm, poly(NIPAAm-co-AAc), poly(NIPAAm-co-EMA), PVAc/PVA, PNVP, poly(MMA- co-HEMA), poly(AN-co-allyl sulfonate), poly(biscarbox y-phenoxy-phasphazene), poly(GEMA-sulfate),. c) Từ vật liệu tô hop của các polymer thiên nhiên và tổng hợp Poly(PEG-co-peptides), alginate-g-(PEO-PPO-PEO), poly(PLGA-co-serine), collagen-acrylate, alginate-acrylate, poly(HPMA -g-peptide), poly(HEMA/Matrigel®), HA-g-NIPAAm, chitosan-g-PEG,.2 Phân loại theo yếu tô kích thích [6-13] a) Polymer nhạy pH Polymer nhạy pH là những polymer có khả năng đáp ứng lại những thay đổi trong pH của môi trường xung quanh. Yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến ứng xử của chúng là sự có mặt của các nhóm chức có khả năng bị ion hóa (nhường hay nhận proton) khi có sự thay đối pH trong môi trường mà được gan trên mach chính (vi du: nhóm acid, carboxyl,.

Su thay đổi pH quanh giá trị pK, (pK, ) của những nhóm chức này dẫn đến sự ion hóa những nhóm chức đó và sinh ra lực đây tĩnh điện làm tăng thể tích thủy động học của hydrogel polymer (sự trương). Các nhóm chức này hoạt động giống như khi năm trên monoacid/monobase nhưng sự ion hóa diễn ra khó khăn hơn do hiệu ứng tĩnh điện gây ra bởi tương tác của các nhóm ion lân cận. Ở pH cao, nhóm acid carboxylic bi ion hóa (nhường H linh động) sinh ra lực đây tĩnh điện tác động lên mạch polymer tạo ra khoảng trống cho các phân tử nước xen vào làm trương mạch polymer. Và ngược lại, ở pH thấp, sự có mặt của các nhóm carboxyl tạo các liên kết hydro (với nước) làm co rút mach polymer.

La: pli High pH i 6 On. H H ! i ! —-C—CO—— ———ie CO CC *}>>— | | H | ' | - H COOH Ww 6 6COO HO oH = H H | | “CC —}3—= ss -CC—-c)— | | Ww | 1 H v H C=0 Q - Ộ + CH;CH;:N(CH;CH)); CH:CH:NICH.4 Sự lon hóa c acdc polyelectrolyte phụ thuộc pH. Một loại của chúng có nhóm chức acid (-COOH, -SO3H) và trương trong pH base, như: polyacrylic acid (PAA). Loại khác có nhóm chức base (-NH;) và trương trong pH acid, như: Chitosan.

Những gel nhạy pH có thé kế đến bao gồm những ionic polymer, polyelectrolyte, những polymer không tích điện được hóa gel bởi những nhóm ion. Poly(acrylic acid) (PAA), poly(methacrylic acid), N-isopropylacrylamide (NIPAAm), poly(ethylene imine), poly(propylene imine), chitosan, poly(L-lysine); poly(L-histidine), poly(2- ethylacrylic acid) (PEAA), copolymer 2-ethylacrylic acid (EAA) với methacrylic acid (MAA) là những thí dụ điển hình của hydrogel polymer nhạy pH. (a) (b) (Cc) (d) } HzC H„C CHa ‘su, Ye _-4cHy—cH }.(CHạ—€}; (CH —Cr} _— x c=0 XS C—=O Ñ—_ C=O / / / HO HO HO HO Hình 1.5 Cấu trúc hóa học ca những polyacid nhạy pH: (a) poly(acrylic acid); (b) poly(methacrylic acid); (c) poly(2-ethylacrylic acid); (d) poly(2-propylacrylic acid). A SwollenGel Degree of swelling TR, Collapsed Gel > Change of pH Hình 1.6 Minh họa sự thay đổi ich thước c age (rương-co) khi có sự thay đổi pH.

TT | Polymer Ngưỡng pH A Họ polymethy! acrylate 1 Poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) (1:1) 55 2 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate) (1:1) 6,0 3 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate, methyl | 6,8 acrylate) (1:1:6,8) 4 Poly(methacrylic acid, methyl methacrylate) (1:2) 7,0 B Những dẫn xuất polyvinyl acetate 5 Polyvinyl actate phthalate 5,0 C Những dẫn xuất Cellulose 6 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 45-48 7 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 50 | 5,2 8 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 55 | 5.4 9 Cellulose acetate trimelliate 5,0 10 Cellulose acetate phthalate 6,0 Bang 1. Những po ymer và các ngưỡng pH c a chúng b) Polymer nhạy nhiệt độ [14-21] Polymer là những polymer có kha năng đáp ứng lại sự thay đối của nhiệt độ môi trường bang cách chuyền pha trạng thái sol-gel nhờ vào những lực tương tác liên phân tử bao gồm liên kết hydro và tương tác bắt nguồn từ các nhóm ki nước trên polymer. Cũng như yếu tố pH, yếu tố nhiệt độ là một tín hiệu kích hoạt phô biến được sử dụng cho sự giải phóng thuốc có điều khiến. -|cH,~cH- CH -{ÍcH,— c†? {on,-cn—on-d-.b D#Ð a =O c=6 C= NH | NH 0 HạC ch “CH, H,CH,C a CH,CH, HạC \CH, CH | CH;CH,CH;CHạ Poly(N-isopropylacrylamide) Poly(N,N-diethylacrylamide) P(NIAAm-co-BMA) (PNIAAm) (PDEAAm) Hình 1.7 Một số polymer nhạy nhiệt pho biến.

Một số polymer có một nhiệt độ dung dịch tới hạn trên (UCST) mà khi nhiệt độ môi trường năm trên UCST thi polymer tôn tại ở trạng thái đồng nhất một pha, còn năm dưới nhiệt độ này thì dung dịch sẽ bị tách pha. Số khác tôn tại một nhiệt độ dung dịch tới hạn dưới (LCST) - là nhiệt độ mà tại đó dung dịch polymer từ một pha tách thành hai pha. Khi nhiệt độ dưới LCST, liên kết hydro giữa polymer và nước (tương tác ưa nước) chiếm ưu thế nên polymer hòa tan trong nước tạo thành một pha đồng nhất, dưới dạng gel hút nước có độ trương cao. Khi nhiệt độ tăng cao hơn LCST thì tương tác ky nước chiếm ưu thế, xảy ra hiện tượng tách pha, nước thoát ra.

Nhìn chung, khả năng phân tán của phần lớn các polymer tăng theo sự tăng nhiệt độ. Tuy nhiên, trong trường hợp của các polymer tồn tai LCST, sự tăng nhiệt độ làm giảm khả năng phân tán trong nước của polymer vì những tương tac ki nước chiếm ưu thé. Poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAAm) có LCST ở 32°C trong nước. PNIPAAm sẽ hòa tan (hydrate hóa) bởi tương tac ưa nước (liên kết hydro) khi ở dưới nhiệt độ này và xảy ra tách pha (đề hydrate hóa) khi ở trên LCST do tương tác kị nước.244 Ñ' Cooling down Below LCST Hydrophilic Hydrophobic ) + ,.

> NG 4 _# Se + — ( eat e“v" Cooling down f wa Ề la eb .——_—_— Above LCST <LCST >LCST Hình 1.8 Sự thay doi hình thái, thé tích trương/co theo nhiệt độ (chú thích: hydrophi ic = ua nước; hydrophobic = ki nước). Những polymer dưới đây thể hiện chuyển pha LCST, phần lớn chúng có mặt những nhóm alkyl ky nước. a b —— CH;ạ —CH ¬—- - CH, —CH > | | C=O C=O | | N-H N YN CH CH H.C CH, Hạ Hình 1.9 Cầu trúc hóa học ca những poly(N-acrylamide thé): (a) poly(N- isopropylacrylamide); (b) po y(N,N -diethylacrylamide) ©) Polymer nhạy pHv nhiệt độ Temperature sensitive block Với việc các polymer nhạy nhiệt độ thể hiện nhiều bất lợi trong việc dẫn truyền thuốc/protein như: dé gel hóa tại nhiệt độ cơ thé nên gây khó khăn để tiêm vào cơ thể người, sau khi tiêm polymer có khuynh hướng giảm cấp nhanh tạo ra các monomer acid có thé có hai cho một số protein và acid nucleic. Dé giải quyết van dé này và có thé điều khiến khả năng phóng thích của các phân tử sinh học nhằm thiết kế hệ thống dẫn truyền thuốc/protein mới, phương pháp thông dụng được sử dụng trong những năm gan đây là nghiên cứu phát triển copolymer có hơn một độ nhạy với kích thích ngoài.

Polymer nhạy pH thường được dùng để kết hợp với polymer nhạy nhiệt độ để chế tạo ra công cụ dẫn truyền thuốc/protein mới. Sản phẩm được dự đoán là đáp ứng với cả pH và nhiệt độ. + y thời vớ} 2 i * à s “?r$ © Les ApH >> ° | iyr .