ĐẶT VẤN ĐỀ Andrographolid là thành phần chính của cây Xuyên Tâm Liên (Andrographis paniculata (Burm. ex Nees), có nhiều tác dụng dược lý như chống viêm, chống oxy hóa, chống ung thư, kháng khuẩn, hạ đường huyết, v. Tuy nhiên, việc sử dụng ADG bằng đường uống còn hạn chế do ADG gặp vấn đề về độ tan, độ hoà tan, khả năng thấm, dẫn tới sinh khả dụng tương đối thấp [102]. Ngoài ra, ADG cũng có độ đắng rất cao, gây ảnh hưởng đến sự tuân thủ của bệnh nhân, đặc biệt với đối tượng trẻ em và người già [104].
Bào chế hỗn dịch nano là một trong những phương pháp hiệu quả cải thiện nhiều đặc tính của dược chất, bao gồm cải thiện độ tan của dược chất ít tan, tăng cường tốc độ hoà tan, tăng sinh khả dụng của các thuốc nói chung [73]. Tuy nhiên, việc giảm kích thước hạt dẫn đến hỗn dịch nano không ổn định và xảy ra hiện tượng Ostwald. Hiện tượng này có thể được giải quyết bằng cách sử dụng chất ổn định thích hợp. Chất ổn định thường sử dụng là các chất diện hoạt, có khả năng hấp phụ lên bề mặt tiểu phân nano, hạn chế sự kết tập tiểu phân nhờ lực đẩy tĩnh điện (với chất diện hoạt ion hoá) hoặc lực cản không gian (với chất diện hoạt không ion hoá) [32], [53].
Ngoài ra, chất diện hoạt được sử dụng với lượng thích hợp có thể cải thiện được độ tan, tốc độ hòa tan, tính thấm của dược chất. Cho đến hiện nay, đã có những nghiên cứu tiến hành đánh giá ảnh hưởng của chất ổn định đến khả năng giải phóng cũng như sinh khả dụng của hệ hỗn dịch nano ADG [68],[28],[21]. Mặc dù vậy, vẫn còn thiếu những nghiên cứu về đánh giá khả năng thấm qua màng ruột của hệ này, mặc dù đây là một trong những bước quan trọng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dược chất. Việc đánh giá tính thấm sẽ có tiềm năng trong việc sàng lọc công thức và dự đoán mức độ hấp thu in vivo.
Bên cạnh đó, KLTN của DS Nguyễn Quốc Hoài đã ứng dụng thành công phương pháp nghiền bi để bào chế tiểu phân nano ADG để cải thiện những nhược điểm của ADG, sau đó bồi dần lên nhân trơ và che vị đắng của dược chất bằng màng bao beta-glucan [4]. Tuy nhiên, màng bao chưa che được vị đắng hoàn toàn. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu hoàn thiện bào chế pellet chứa nano andrographolid” với các mục tiêu: 1. Đánh giá ảnh hưởng của chất ổn định đến đặc tính của hệ nano andrographolid.
Hoàn thiện bào chế và đánh giá pellet che vị mang nano andrographolid. Tổng quan về andrographolid Nguồn gốc và cấu trúc hóa học Andrographolid là diterpen lacton có hoạt tính sinh học chính được phân lập từ cây Xuyên tâm liên (Andrographis paniculata Wall. Nees, thuộc họ Ô rô Acanthaceae). Lá cây chứa một lượng lớn andrographolid (0,054 – 4,686%), một lượng nhỏ andrographolid cũng có trong thân, ngọn hoa và rễ [23].
Cấu trúc phân tử của andrographolid được thể hiện qua hình 1. Cấu trúc phân tử của ADG Tên khoa học: (3E,4S)-3-[2-[(1R,4aS,5R,6R,8aS)-6-hydroxy-5-(hydroxymethyl)- 5,8a-dimethyl-2-methyliden-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1H-naphthalen-1-yl]ethyliden]-4- hydroxyoxolan-2-on [98]. Công thức phân tử: C20H30O5, khối lượng phân tử: 350,45 g/mol [23]. Tính chất lý hóa - Cảm quan: bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hình kim, không màu, không mùi, vị đắng [99].
- Nhiệt độ nóng chảy của ADG là 229 – 232 0C [23]. - Độ tan: ADG tan ít trong nước, tan tốt trong methanol, ethanol, pyridin, acid acetic và aceton. - Độ ổn định: do có cấu trúc este nội phân tử, ADG dễ bị thuỷ phân, mở vòng và đồng phân hoá trong dung dịch nước. Ở nhiệt độ thấp, độ ổn định của ADG tăng lên.
ADG kém ổn định nhất trong môi trường kiềm, ở pH càng cao, ADG càng kém ổn định. Ngoài ra, ADG có thể bị thuỷ phân chậm trong điều kiện acid mạnh, còn bền vững trong môi trường trung tính và acid yếu [99]. 2 Tác dụng dược lý của andrographolid Andrographolid có nhiều tính chất sinh học như hạ đường huyết [61], [100], chống dị ứng, chống kết tập tiểu cầu [7], [58], bảo vệ gan [87] và chống HIV [45], nhưng nổi bật lên là khả năng chống oxy hóa [90], chống viêm và điều hòa miễn dịch [74]. ADG có khả năng chống oxy hóa trực tiếp hoặc gián tiếp.
ADG có thể ngăn ngừa sự hình thành gốc tự do bằng cách bảo vệ ty thể hoặc bằng cách ức chế các enzyme sản xuất chất oxy hóa cụ thể. Nó cũng có thể kích hoạt các chất chống oxy hóa có enzyme hoặc không enzyme, chủ yếu thông qua việc kích hoạt đường truyền tín hiệu Nrf2 [30]. ADG làm giảm đáng kể tình trạng viêm do histamin, dimethyl benzen và adrenalin gây ra. Andrographolid chống được tình trạng viêm do nó ức chế sản xuất NO và iNOS.
Andrographolid cũng có tác dụng ức chế sản xuất IL-2 và tăng sinh tế bào T trong phản ứng tế bào lympho hỗn hợp và ức chế sự trưởng thành của tế bào đuôi gai và trình diện kháng nguyên [43]. Đặc tính điều hòa miễn dịch của ADG cũng là một đặc tính nổi trội, đang được quan tâm trong thời gian gần đây. Một vài nghiên cứu gần đây chỉ ra ADG đã tăng cường các đặc tính dung nạp của các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành (DC) trong bệnh viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE) bằng cách ức chế hoạt hóa NF-ĸB ở tế bào đuôi gai ở chuột. Ngoài ra, một vài báo cáo khác còn chỉ ra ADG còn làm tăng sinh tế bào lympho ở máu ngoại vi ở người, đồng thời cũng làm tăng sản xuất các cytokin chính [43].
Đặc điểm hấp thu của andrographolid Mặc dù andrographolid có rất nhiều tác dụng sinh học, có tiềm năng nghiên cứu và phát triển thành dạng thuốc mới nhưng việc sử dụng ADG trong điều trị còn rất nhiều hạn chế do sinh khả dụng đường uống của ADG còn thấp (chỉ 2,67%) [102]. Điều này do ADG có cấu trúc diterpenlacton, cản trở khả năng hòa tan trong nước, do đó không đạt nồng độ thuốc tối ưu tại vị trí hấp thu chính của ADG – hồi tràng và hỗng tràng, giảm khả năng hấp thu của thuốc vào vòng tuần hoàn chung [56], [79]. Mặt khác, dưới tác dụng của enzym liên hợp sulfat, ADG bị chuyển hoá thành 14- deoxy-12-sulfoandrographolid tồn tại ở dạng ion hoá cũng làm giảm hấp thu. Khi xuống tới các vùng hỗng tràng-hồi tràng, ADG vẫn có khả năng thấm vào tế bào biểu mô ruột, nhưng bị bơm ngược trở lại lòng ruột bởi các kênh vận chuyển như P-gp và Bcrp [102].
Độ tan tương đối thấp của ADG [25] cũng là yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng. Mặt khác, cấu trúc vòng lacton trong ADG có thể bị thuỷ phân dưới tác dụng của acid mạnh, kiềm mạnh hoặc các enzym thuỷ phân lacton (bản chất là các esterase) [98], như vậy môi trường dịch vị với pH acid và enzym thuỷ phân có thể là yếu tố bất lợi đối với độ ổn định của ADG. Tuy nhiên, nghiên cứu của Ye và cộng sự cho thấy môi trường dịch 3 vị ít ảnh hưởng tới ADG và đây có lẽ không phải là nguyên nhân dẫn tới sinh khả dụng thấp của hoạt chất này [102]. Một số nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng của andrographolid Một số nghiên cứu về cải thiện sinh khả dụng của andrographolid được trình bày ở Bảng 1.
Có thể thấy công nghệ nano đang ngày càng thể hiện nhiều tiềm năng trong việc cải thiện độ tan, tốc độ hoà tan và sinh khả dụng cho hợp chất kém tan như andrographolid, khắc phục được những nhược điểm của hoạt chất này như đã trình bày ở phần trên. Một số nghiên cứu về cải thiện sinh khả dụng của andrographolid STT Tên nghiên cứu Kết quả đạt được TLTK Hệ nano tự nhũ hoá Công thức SNEDDS tối ưu sử dụng pha dầu, chất (SNEDDS) mới của diện hoạt và đồng diện hoạt là Capryol-90, Tween andrographolid từ 20 và PEG 400 theo tỷ lệ 20:70:10 và 20:60:20 Andrographis cho thấy khả năng cải thiện đáng kể về độ hoà tan 1 [85] paniculata: Đánh giá so với ADG nguyên liệu, kết quả đánh giá sinh các đặc tính in vitro khả dụng in vivo trên thỏ của công thức tối ưu cho và in vivo thấy AUC tăng 1,2 lần, Cmax tăng 1,26 lần và Tmax giảm 1,72 lần so với bột nguyên liệu. Bào chế nano nhũ Nhũ tương nano chứa andrographolid (ADG-NE) tương nhằm cải thiện có sinh khả dụng vượt trội (SKD tương đối sinh khả dụng đường 594,3%) so với hỗn dịch ADG, hơn nữa, chỉ số 2 [103] uống và hoạt tính loét (ulcer index) và điểm tổn thương mô học của chống viêm của chuột bị loét ruột bởi indomethacin giảm có ý ADG nghĩa khi được điều trị trước với ADG-NE. Phát triển vi cầu Vi cầu PLGA nạp andrographolid được bào chế PLGA nạp ADG: tối bằng phương pháp bốc hơi dung môi, cho khả ưu hoá, đánh giá đặc năng giải phóng kéo dài lên đến 9 ngày, tuân theo 3 tính và tương quan in động học Korsmeyer-Peppa, đồng thời duy trì [46] vitro - in vivo nồng độ ADG tương đối cao trong huyết tương trong suốt một tuần chỉ với một liều tiêm bắp duy nhất.
Tổng quan về các phương pháp che vị Các phương pháp che vị trong dược phẩm ngày nay Vị giác là khả năng phát hiện ra mùi vị của hợp chất như thuốc, thực phẩm. Vị của thuốc chính là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và người già. Điều này càng trở nên quan trọng hơn nữa vì đa số thuốc hiện nay được sử dụng theo đường uống. Các phương pháp khác nhau như tạo phức, tạo màng bao, tạo hạt, hấp phụ, sử dụng tiền chất, bổ sung hương liệu và chất làm ngọt, sử dụng nhựa trao đổi ion được sử dụng để che giấu mùi vị khó chịu của thuốc.
Tuy nhiên, không có phương pháp chung nào để che vị. Mỗi phương pháp đều có ưu nhược điểm và những ứng dụng cụ thể. Tạo màng bao Tạo màng bao là một trong những phương pháp được sử dụng phổ biến và hiệu quả được sử dụng trong công nghệ che giấu vị giác [13], [19], [82]. Lớp màng bao hoạt động như một rào cản vật lý xung quanh dược chất, từ đó giảm thiểu sự tương tác giữa dược chất và vị giác để các hạt được nuốt mà không cảm nhận được mùi vị trong miệng.
Các hạt thuốc được bào chế dưới nhiều dạng bào chế khác nhau. Polyme hiện nay được sử dụng rộng rãi trong việc tạo màng bao. Polyme không hòa tan ở pH > 5,9 và hòa tan ở pH acid sẽ được sử dụng để che vị đắng. Trong khoang miệng, polyme có thể ngăn chặn hoặc làm chậm quá trình hòa tan thuốc, do đó che giấu mùi vị [97].