Chương 1: TÔNG QUAN Trong chương này sẽ giới thiệu tông quan vê công nghệ nano, hệ hạt nano chât béo răn, các ứng dụng của hệ nano chât béo cùng với một sô các công trình nghiên cứu liên quan đên hệ nano chât béo răn. TONG QUAN VE CÔNG NGHE NANO Công nghệ nano là một lĩnh vực công nghệ mới, hiện dai và liên ngành. Công nghệ nano hiểu một cách tổng quát là công nghệ nhăm tạo ra các vật liệu, linh kiện và hệ thống có các tính chất mới, nổi trội nhờ vào kích thước nanomet, đồng thời điều khiển được các tính chất và chức năng của chúng ở kích thước nano [1,3,5]. Nhân tổ trung tâm của công nghệ nano là kích thước.
Khi kích thước giảm tới mức nanomet thì các hiệu ứng lượng tử xuất hiện, nhờ vậy có thé thay đổi các đặc trưng của vật liệu như màu sac, nhiệt độ nóng chảy, các tính chất nhiệt, từ, điện, quang mà không cần thay đối thành phan hóa học. Điều đó dẫn tới xuất hiện các tính chất mới, các sản phẩm mới không hề có trước đây. Khi kích thước giảm, tỷ số giữa bề mặt và thể tích tăng mạnh, hiệu ứng bề mặt chiếm ưu thé là điều kiện ly tưởng cho các vật liệu t6 hợp nano (nanocomposite), các tương tác hóa học, xúc tác, các vật liệu dự trữ năng lượng, các thuốc chữa bệnh. thể hiện tính chất đặc thù hoặc tăng khả năng hoạt động.
Đồng thời khi hiệu suất làm việc của các vật liệu cao lên thì lượng vật liệu sử dụng sẽ nhỏ hơn và lượng chất thải ít đi. Vì vậy công nghệ nano cũng là công nghệ thân thiện với môi trường. Các dạng hạt nano có chứa hoạt chất, mỗi loại có những đặc trưng riêng, phạm vi ứng dụng khác nhau: nano tinh thé (nanocrystal), hệ vi nhũ (nanoemulsion), nanocapsule, hạt nanopolymer (nanosphere) và liposome. [3-5| Tóm lại vật liệu nano với kích thước nano có các tính chất riêng, khác han với tính chất của từng nguyên tử riêng biệt và đồng thời cũng khác so với vật liệu khối.
Công nghệ nano hình thành trong quá trình tích lũy các thành tựu khoa học công nghệ. Chính tính hiện đại với các tính chất mới và tính đa ngành làm cho công nghệ nano được coi là một bước ngoặc trong sự phát triển khoa học và công nghệ của thế kỷ 21. Y Các tính chất của vật liệu nano Với kích thước vi hạt, vật liệu nano sẽ ảnh hưởng đến tính chất của chính vật liệu cũng như hệ chứa hạt nano. Những tính chất đặc trưng của vật liệu nano [6]: e iện tích bề mặt lớn: làm tăng số lượng các phân tử nằm trên bề mặt các hạt.
e é phân phân tan hạt trong chat lỏng hơn vì chuyển động nhiệt của hạt lớn hơn chuyển động dưới tac dụng của lực trọng trường nên các hạt sẽ khó chuyến động xuống dưới đáy bình chứa và khó kết tụ. e Khắc phục nhược điểm về độ tan của vật liệu. eCó một vài tính chất quang học và đặc tính riêng khác so với vật liệu có kích thước lớn hơn. Tóm lại, với khả năng chứa thuốc, dẫn truyền thuốc trị liệu và phát quang tạo ảnh trong mô tế bào sinh vật, vật liệu nano đã mở ra một cơ hội lớn cho những ứng dụng mới hay cải thiện những ứng dụng hiện có trong y học, chăm sóc sức khoẻ và phục vụ cho cuộc sông của con người.
HE HAT NANO CHAT BÉO RAN 1. Giới thiệu Hệ nano chất béo rắn (solid lipid nanopartcles-SLN) được giới thiệu từ những năm 1990 là một hệ phân tán có kích thước 0-1000nm, có nhiều ưu điểm có thé khắc phục được hạn chế của các hệ nano khác trong hệ keo truyền thống như có khả năng vận chuyển hiệu quả các hoạt chất và thâm nhập dễ dàng vào màng tế bào vì kích thước vi hạt nanomet [2,25], các hoạt chất ky nước hoặc Ít tan trong nước có thé được phối trộn dé dàng vào hệ nano chất béo ran, qui trình tổng hợp tương đối dễ thực hiện, chăng những yêu câu chi phí thấp mà còn không sử dụng dung môi hữu cơ độc hại, lại có thê tiên hành sản xuât ở quy mô công nghiỆp. Hạt nano chất béo ran ( LN) được sản xuất bằng cách thay thé chất béo dạng lỏng của một hệ nhũ bang chat béo dang rắn hoặc hỗn hợp nhiều chất béo rắn. Hạt nano chất béo rắn với hàm lượng 0,1% đến 30% (phần trăm khối lượng) lipid rắn ( pha phân tán) và được ôn định với 0, % đến 5% (phần trăm khối lượng) chất hoạt động bề mặt nếu can thiết [2].
Hệ nano chất béo ran đã được sản xuất thành công với đường kính siêu nhỏ, trong khoảng từ 40 nm đến 1000 nm. Trong hệ nano chất béo ran, pha dau là chất béo ở dạng ran thay thé chất béo dạng lỏng, đó là điểm khác biệt so với các hệ nano khác [4]. Hệ SLN này có khả năng tương thích sinh học tốt khi vào cơ thé, ít độc hại, độ bền, độ ôn định cao. Đặc biệt, hệ hạt nano chất béo ran là một hệ dẫn truyền tốt đối với các hoạt chất có tính chất ky nước và khó hấp thu vào cơ thé.
Tuy nhiên, hệ LN cũng có những hạn chế nhất định như sự dẫn truyền được những hoạt chất bị hạn chế bởi tính hòa tan trong chất béo răn. Mặt khác, các hạt lipid dễ bị sa lang, kết tụ dẫn đến sự rò rĩ thuốc trong quá trình bảo quản hệ. Một khuyết điểm nữa của hệ là nồng độ hạt trong pha phân tán thấp, ch từ 1% đến 30% [4]. Hệ tiêu phân nano lipid thế hệ hai NLC (nanostructured lipid carriers) [11,15] đã được phat triển để khắc phục những hạn chế trên của LN trong một số nghiên cứu, nhăm tăng hiệu suất nạp thuốc trong các hệ dẫn truyén thuốc.
Thành phan và phân loại Phân loại: Hệ hat nano chất béo ran được chia thành 3 dạng chính [11]: Dạng ma trận : Hoạt chất được phân tán đều trong nên chất béo rắn Dạng vỏ : Hoạt chất bao bọc bên ngoài lõi chất béo rắn Dạng lối : Hoạt chất được bao bọc bên trong bởi lõi chất béo rắn —- A Dược chất CJ Lipid (a) dang matrix (b) dang vo (c) dang lõi Hình 1.1: Ba kiểu phân bố dược chat trong tiêu phân nano lipid Trong ba dạng trên thì dạng ma trận là dạng pho biến và dễ tạo nhất băng những phương pháp đồng hóa thông dụng. o do, dé tài sẽ tập trung nghiên cứu chế tạo hệ hạt nano chất béo răn có dạng ma trận. Thành phần hệ: Hệ hạt nano chất béo rắn gồm các thành phần [7]: Lipid ran có thê hòa tan các phân tử ái dau hoặc ái nước - - Hoạt chất - Cac chất hoạt động bẻ mặt (chất nhũ hoa).2: Cấu tao va thành phan của hệ hat nano chất béo ran [5] > Hoạt chất Có rất nhiều hoạt chất khác nhau có thé được đưa vào LN như doxorubicin, diazepam, paclitaxel, prednisolon, acyclovir, các loại hương liệu. Điểm then chốt trong việc lựa chọn hoạt chất đưa vào LN là kha năng nạp dược chất vào lipid, được đánh giá qua một số yếu tố, ví dụ như : - 6 tan của dược chất trong lipid chảy lỏng.
- Kha năng trộn lẫn của hoạt chat và lipid ở thé long. - Cu trúc vật lý và hoá học của hệ lipid-hoạt chất. - Trang thái đa hình cua lipid. > Lipid Các chất béo rắn thường có điểm nóng chảy cao hơn nhiệt độ cơ thé (37°C), thường dùng gồm: triglycerides, acylglycerols, acid béo (acid stearic, acid palmitic, steroids (cholesterol), sáp (cetyl palmitate), cetyl alcohol, glycerol monostearate (GM ).
ự lựa chon chất béo rắn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: độ bên của hệ, nhiệt độ nóng chảy. Loại lipid sử dung ảnh hưởng nhiều đến các thông số của tiểu phân nano lipid như: Kích thước hạt, tốc độ kết tinh lipid, trang thái kết tinh, hình dạng tinh thé lipid. > Chat hoat dong bê mặt Chất hoạt động bề mặt ( HDBM) có thé sử dung đơn độc hoặc phối hợp với nhau được sử dụng nhăm tạo sự 6n định va đồng nhất cho hệ, ngăn cản sự keo tụ, kết dính của các chất trong hệ, gồm: phospholipids ( soy lecithin, phosphatidylcholine.), Poloxamer 188, Polysorbate, Sodium taurocholate [10].Chất hoạt động bề mặt ảnh hưởng day đủ đến đặc trưng của hệ trong các bước nhũ hóa. Bên cạnh đó, các chất trợ nhũ hóa được thêm vào hệ để làm tăng độ ôn định cho hệ.
Nông độ chất hoạt động bề mặt ảnh hưởng rất lớn đến tính chất của hệ tiểu phân nano lipid như: kích thước hạt, hiệu suất nạp hoạt chất và khả năng giải phóng dược chất. Nong độ chất điện hoạt sử dụng tốt nhất là từ 0, đến %. Phương pháp tạo hệ hạt nano chất béo răn Hầu hết các nghiên cứu để tạo hệ nano chất béo răn đều gdm 2 giai doan [7]: Giai đoạn 1: tao hệ nhũ thô dầu trong nước dang vi nhũ Giai đoạn 2: Sự hóa ran của pha phân tán. Trong quá trình tạo hệ thì quan trọng nhất là giai đoạn đồng hóa.
Có hai kỹ thuật chính dé tạo hệ nano chất béo ran là đồng hóa nóng (hot homogenization) va đồng hóa lạnh (cold homogenization). Hiện nay có rất nhiều phương pháp đồng hóa khác nhau, sau đây là bản tóm tắt một số phương pháp dễ thực hiện và được sử dụng phố biến trong tạo hệ hạt nano chất béo rắn [7-9, 12]: Bang 1.1: Các phương pháp pho biến tạo hệ hạt nano chất béo rắn Phương pháp Ưu điểm Hạn chê - Tiêu hao điện năng lớn. - Kỹ thuật đơn giản. -Ảnh hưởng hoạt chất Phương pháp đồng hóa - Yêu cau chi phí thấp.
toc độ cao - Phù hợp với quy mô - Biến tính không mong phòng thí nghiệm. - Kích thước hạt không đều. Phương pháp đồng hóa - Giảm được ứng suât cat. - Tiéu hao năng lượng băng sóng siêu âm lớn.
- Dê bị nhiém kim loại. - Phân bồ kích thước đông - Không khí dé say nóng, Phương pháp phun say déu. - Kích thước hat đông - Nong do hat nano thap. nhất cực nhỏ.
- Nhiều nhân công có Phương pháp - Năng lượng đầu vào trình độ chuyên môn sâu. - Sản phẩm dễ bị hỏng. - Độ ôn định cao. - Chi phí năng lượng cao.
- Điêu chế thuốc có độ - Thiết bi dat tiên. hoà tan kém. - Ảnh hưởng hoạt chất Phương pháp đồng hóa - Không gây ăn mòn vật sinh học. áp suat cao liệu.
- Biến tính không mong - Dễ tạo hạt kích thước muốn.