CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 1.1 Nhóm thuốc kháng Histamin H1 Các thuốc kháng Histamin H1 thường là lựa chọn hàng đầu để điều trị các trường hợp dị ứng và thường mang lại hiệu quả tốt. Một số thuốc kháng Histamin H1 còn được sử dụng với mục đích chống say tàu xe, máy bay; chống nôn cho bệnh nhân sau phẫu thuật, phụ nữ thai nghén hoặc tăng cảm giác ngon miệng… Thuốc kháng Histamin H1 có 2 thế hệ. Thuốc kháng Histamin thế hệ 1 như Diphenhydramine, Promethazine, Chlorpheniramin, … có tác dụng ức chế thần kinh trung ương gây an thần, tuy nhiên mức độ tác dụng không giống nhau giữa các thuốc và các cá thể. Các thuốc kháng Histamin H1 thế hệ 2 như Loratadin, Cetirizin, … hầu như không có tác dụng này.[8] Tác dụng không mong muốn: Tác dụng không mong muốn hay gặp nhất của thuốc kháng histamin H1 thế hệ 1 là gây ngủ, an thần và kháng cholinergic.
Tác dụng an thần trên gây nguy hiểm cho người sử dụng thuốc khi lái tàu, xe, làm việc trên cao, công việc cần sự tỉnh táo. Các kháng histamin H1 thế hệ 1 làm tăng tác dụng của rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương, gây chóng mặt, mệt mỏi, mất sự phối hợp nhịp nhàng, ù tai, bồn chồn, tăng co giật (động kinh) ở trẻ em. Ở cùng liều điều trị, các thuốc thế hệ 2 ít gây tác dụng không mong muốn hơn. Các kháng histamin H1 thế hệ 1 còn có tác dụng kháng cholinergic nên gây khô miệng, họng và mũi.
Ngoài ra còn gây căng ngực, đau đầu. Trên tiêu hóa, gây ăn kém ngon, nôn, buồn nôn, tiêu chảy….1 Chlorpheniramin Công thức cấu tạo: Hình 1. Công thức cấu tạo của Chlorpheniramin Công thức phân tử: C16H19ClN2 (M=274,79) Tên khoa học: 3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-2-ylpropan-1-amine. Tính chất vật lý: Rắn kết tinh trắng hoặc gần như trắng, không mùi.
Tan tốt trong ethanol, cloroform, nước và methanol; ít tan trong ether và benzene.[16] 3 Chỉ định: Điều trị triệu chứng: Viêm mũi dị ứng mùa và quanh năm, mày đay. Điều trị sốc phản vệ (điều trị bổ sung).[7] Tác dụng phụ: Buồn ngủ, mệt mỏi, chóng mặt, mất phối hợp động tác…[7] Liều dùng: Đối với chỉ định Viêm mũi dị ứng theo mùa hoặc quanh năm, mày đay: + Người lớn: Clorpheniramin maleat: Uống: 4 mg, cách 4 - 6 giờ/lần. Tối đa: 24 mg/ngày (người cao tuổi tối đa 12 mg/ngày) + Trẻ em: Uống: 1 tháng tuổi - 2 tuổi: 1 mg, 2 lần/ngày; 2 - 6 tuổi: 1 mg cách 4 - 6 giờ/lần, tối đa 6 mg/ngày; 6 - 12 tuổi: 2 mg, cách 4 - 6 giờ/lần, tối đa: 12 mg/ngày; 12 - 18 tuổi: 4 mg cách 4 - 6 giờ/ lần, tối đa 24 mg/ngày.2 Cinnarizin Công thức cấu tạo: Hình 1.2 Công thức cấu tạo của Cinnarizin Công thức phân tử: C26H28N2 ( M= 368,5) Tên khoa học: l-benzhydryl-4-[(E)-3-phenylprop-2-enyl] piperazine. Tính chất vật lý: Rắn màu trẳng hay gần như trắng.
Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, tan trong acetone. khó tan trong ethanol 96 % và methanol.[6] Chỉ định: Phòng say tàu xe. Rối loạn tiền đình như chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn trong bệnh Ménière. Rối loạn mạch não và mạch ngoại vi khác.[7] Tác dụng phụ: Buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu; rối loạn tiêu hóa; triệu chứng ngoại tháp và giảm huyết áp khi dùng liều cao.[7] Liều lượng: + Đối với chỉ định chống say tàu xe: Người lớn: 25 mg x 1-3 lần mỗi ngày.
Trẻ em 5 - 12 tuổi: 1/2 liều người lớn + Đối với chỉ định rối loạn tiền đình: Người lớn: 30 mg x 3 lần/ngày; Trẻ em 5 – 12 tuổi: ½ liều người lớn + Đối với chỉ định rối loạn mạch não: Liều 75mg, ngày 1 lần. + Đối với chỉ định rối loạn mạch ngoại vi: Liều 75mg/lần, 2-3 lần/ngày.3 Cyproheptadin Công thức cấu tạo: Hình 1.3 Công thức cấu tạo của Cyproheptadin Công thức phân tử: C21H21N (M=287) Tên khoa học: 1- methyl-4-(2-tricyclo[9. Tính chất vật lý: Rắn kết tinh trắng hoặc vàng nhạt. Khó tan trong nước, dễ tan trong methanol, hơi tan trong ethanol 96%.[6] Chỉ định: Dùng cho các trường hợp sau: + Viêm mũi dị ứng; dị ứng nhẹ, đơn thuần ở bệnh mày đay, phù mạch, da nổi quầng.
+ Chủ yếu điều trị ngứa do các dị ứng: Tại chỗ do côn trùng cắn, do dị ứng vật lý, do thuốc, huyết thanh. ngứa do viêm da dị ứng, ngứa thủy đậu. + Phòng và chống chứng đau nửa đầu + Kích thích ăn ngon ở người gầy yếu, chán ăn, thần kinh dễ bị kích thích.[9] Tác dụng phụ: Chóng mặt, buồn nôn, khô miệng, mệt mỏi, run, nhức đầu. Liều dùng: Người lớn: 4 mg/lần x 3-4 lần/ngày.
Tối đa 0,5 mg/kg cơ thể/24 giờ.[9] Với những tác dụng và chỉ định như trên, mục đích của việc trộn các chất nhóm kháng Histamin H1 vào TPBVSK sẽ nhằm tăng cường hoặc ngụy tạo tác dụng chống dị ứng trong các trường hợp viêm mũi dị ứng, viêm da dị ứng, nổi mày đay, giải độc gan, giảm ngứa, giúp an thần, gây ngủ, tạo cảm giác ăn ngon miệng… chủ yếu vẫn là hỗ trợ ngăn chặn các phản ứng dị ứng.2 Một số dược liệu và sản phẩm TPBVSK hỗ trợ điều trị dị ứng, giải độc Hiện nay, trên thị trường có rất nhiều TPBVSK có số đăng ký có tác dụng điều trị và hỗ trợ điều trị dị ứng, mẩn ngứa, giải độc gan. Chúng đa dạng về thành phần các loại dược liệu cũng như dạng bào chế (viên hoàn, thuốc rắn, viên nang cứng, viên nén, dung dịch nhỏ/xịt mũi). Một số vị dược liệu và TPBVSK có tác dụng điều trị và hỗ trợ điều trị dị ứng, mề đay, mẩn ngứa theo “Thông tư danh mục thuốc cổ truyền được Bộ Y tế ban hành” do bộ trưởng Bộ y tế ban hành ngày 31/10/2016 được trình bày trong Bảng 1.1 dưới đây: 5 Bảng 1.1 Một số dược liệu điều trị và hỗ trợ điều trị mề đay, mẩn ngứa, dị ứng STT Dược liệu Tên khoa học Bộ phận dùng 1 Kim ngân hoa Flos Lonicerae Hoa 2 Liên kiều Fructus Forsythiae Quả chín 3 Bồ công anh Herba Taraxaci Toàn cây 4 Thổ phục linh Smilax glabra Thân rễ 5 Phòng phong Radix Saposhnikoviae divaricatae Rễ 6 Kinh giới Spica Elsholtziae Phần trên mặt đất 7 Cúc hoa Flos Chrysanthemi Hoa 8 Ngưu bàng tử Fuctus Arctii Quả chín 9 Bạc hà Herba Menthae Toàn cây 10 Ké đầu ngựa Fructus Xanthii strumarii Quả 11 Đạm đậu xị Semen Sojae praeparata Hạt 12 Đơn lá đỏ Folium Excoecariae Lá 13 Hoàng bá Cortex Phellodendri Vỏ thân 14 Xuyên khung Rhizoma Ligustici wallichii Thân rễ 15 Thuyền thoái Periostracum Cicadae Xác của con ve sầu 16 Sài đất Herba Wedeliae Toàn cây 1.3 Quy định hiện hành Ngày 30/06/2021, Bộ Y tế ban hành Thông tư số 10/2021/TT-BYT về Quy định Danh mục các chất cấm sử dụng trong sản xuất, kinh doanh thực phẩm bảo vệ sức khỏe. Trong Danh mục các chất cấm sử dụng, có 3 chất thuộc nhóm kháng Histamin H1 gồm Chlorpheniramin, Cinnarizin và Cyproheptadin.2 THỰC TRẠNG VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 1.1 Trên thế giới Trong những năm gần đây, việc tiêu thụ các TPBVSK, đặc biệt là những sản phẩm nguyên liệu từ dược liệu, đã tăng lên do quan niệm rằng chúng là sản phẩm tự nhiên không gây nguy hại cho sức khỏe con người.
Tại Liên minh Châu Âu và Hoa Kỳ, các TPBVSK được coi là thực phẩm/loại thực phẩm đặc biệt, do đó không có bất kỳ đánh giá an toàn bắt buộc nào trước khi thương mại hóa. Trong số các vấn đề có thể ảnh hưởng đến an toàn, việc trộn lẫn trái phép các dược chất hoặc các chất tương tự có dược tính là mối quan tâm lớn vì một số nhà sản xuất vô đạo đức có thể gian lận nhằm tạo ra hiệu quả nhanh chóng và tăng doanh số cho các sản phẩm của họ. Bằng nhiều phương pháp phân tích khác nhau như HPLC- DAD, LC-MS/MS, GC-MS, UHPLC, NMR,… và khảo sát trên nhiều dạng bào chế như viên nang cứng, viên nang mềm, viên nén, rắn, cốm, dạng lỏng, túi trà, rắn trà…, với các điều kiện xử lý thích hợp, các dược chất được phát hiện trộn trái phép trong TPBVSK trong báo cáo thường là các chất có tác dụng giảm cân, tăng cơ/hiệu suất trong thể thao và các chất tăng cường hoạt động tình dục.[18] Một nghiên cứu khác đã thực nghiệm trên các các thuốc cổ truyền dược liệu tại nhiều quốc gia như Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia… bằng nhiều phương pháp phân tích khác nhau như LC-MS/MS, HPLC, GC-MS, HPTLC,… cho ta thấy thực trạng việc trộn không khai báo các tân dược vào thuốc cổ truyền, TPBVSK đáng báo động. Nhiều loại tân dược đã được phát hiện bao gồm thuốc hạ đường huyết (thuốc chống tiểu đường), thuốc ức chế phosphodiesterase-5 (PDE's-5), thuốc giảm béo, thuốc chống tăng huyết áp, glucocorticosteroid, chất kích thích, steroid…[11] Nhóm thuốc kháng Histamin H1 cũng được cho thấy là hay bị trộn vào các TPBVSK vì tác dụng chống dị ứng trong nhiều trường hợp, tác dụng an thần và kích thích ăn ngon miệng, tùy từng loại.
Trong bài báo về thực trạng việc trộn các dược chất tổng hợp vào các bài thuốc cổ truyền Trung Quốc tại Đài Loan (1997), tổng cộng có 2.609 mẫu được thu thập bởi tám bệnh viện đa khoa lớn và được phát hiện bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng. Kết quả cho thấy: trung bình 23,7% (n = 618) các mẫu được thu thập từ tám bệnh viện phát hiện việc trộn tân dược. 04 mẫu có chỉ định điều trị thấp khớp hoặc chống viêm chứa sáu loại tân dược được trộn vào khác nhau. Hơn một nửa (52,8%) các loại thuốc cổ truyền Trung Quốc bị pha trộn có chứa từ hai loại tân dược trở lên.[17] Các tân dược được tìm thấy thường thuộc nhóm giảm đau, chống viêm NSAIDs, nhóm glucocorticoids, các thuốc kháng Histamin H1, thuốc an thần gây ngủ… Trong những tân dược bị phát hiện trộn trái phép, Chlorpheniramin maleat xếp thứ hạng 14 trên tổng 25 dược chất tổng hợp, có mặt trong 16 mẫu thử nghiệm.
[17] 7 Tại Trung Quốc, nhóm nghiên cứu của YE Lin-hu sử dụng phương pháp LC-MS/MS khảo sát 7 chất thuộc nhóm kháng Histamin bao gồm loratadin, diphenhydramin hydrochlorid, cyproheptadin hydrochlorid, cetirizin hydrochlorid, promethazin hydrochlorid, mizolastin, và chlorpheniramin maleat trên 9 loại chế phẩm y học cổ truyền, kết quả phát hiện 4/9 mẫu có sự trộn lẫn các chất phân tích nhóm kháng Histamin trên.[21] Ở Hàn Quốc, Jung-Ah Do, Jung Yeon Kim và cộng sự đã xây dựng phương pháp xác định đồng thời 20 chất nhóm kháng Histamin trong thực phẩm bổ sung bằng LC-MS/MS để khảo sát trên 117 mẫu chế phẩm và đã phát hiện 1 mẫu chứa diphenhydramin.