Kết Quả Điều Trị Ngoại Khoa Ung Thư Tuyến Giáp Thể Biệt Hóa Kháng I-131 Trong Luận Án Tiến Sĩ

Luận án tiến sĩ nghiên cứu kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I, cung cấp thông tin chuyên sâu về phương pháp hiệu quả.

• Tác giả: Đặng Trung Dũng
• Người hướng dẫn: PGS. Lê Ngọc Hà
• Trường học: Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108
• Chuyên ngành: Ngoại khoa/Ngoại lồng ngực
• Đề tài: Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.2. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa
• 1.3. Khái niệm và cơ chế ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.4. Triệu chứng lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.5. Triệu chứng cận lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.6. Điều trị ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.7. Phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.8. Giải phẫu ứng dụng trong phẫu thuật
• 1.9. Chỉ định phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.10. Phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 1.11. Biến chứng phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp tái phát
• 1.12. Tình hình nghiên cứu ung thƣ tuyến giáp biệt hóa kháng 131I
• 1.13. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
• 1.14. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
• 2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn
• 2.3. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu
• 2.5. Thiết kế nghiên cứu
• 2.6. Phƣơng pháp chọn mẫu và các bƣớc tiến hành nghiên cứu
• 2.7. Quy trình chẩn đoán ung thƣ tuyến giáp biệt hóa kháng 131I
• 2.8. Xét nghiệm hormon tuyến giáp
• 2.9. Chụp cắt lớp vi tính
• 2.10. Chụp 18F-FDG PET/CT
• 2.11. Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ
• 2.12. Quy trình phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 2.13. Chỉ định và chống chỉ định phẫu thuật
• 2.14. Chuẩn bị bệnh nhân trƣớc mổ
• 2.15. Gây mê và đặt tƣ thế bệnh nhân
• 2.16. Quy trình phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ƣơng Quân đội 108
• 2.17. Quy trình chăm sóc bệnh nhân sau phẫu thuật
• 2.18. Quy trình điều trị thay thế hormon tuyến giáp
• 2.19. Biến số và chỉ số nghiên cứu
• 2.20. Các biến số lâm sàng, cận lâm sàng
• 2.21. Các biến số liên quan trong phẫu thuật và sau phẫu thuật
• 2.22. Xử lý số liệu
• 2.23. Đạo đức nghiên cứu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
• 3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
• 3.2. Kết quả của lần mổ cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị sau mổ
• 3.3. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I
• 3.4. Kết quả phẫu thuật
• 3.5. Các thông số phẫu thuật
• 3.6. Theo dõi sau phẫu thuật
• 3.7. Một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
• 4.2. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
• 4.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán
• 4.4. Đột biến gen BRAF
• 4.5. Kết quả điều trị ngoại khoa
• 4.6. Chỉ định điều trị ngoại khoa
• 4.7. Kỹ thuật ngoại khoa trong phẫu thuật ung thƣ tuyến giáp tái phát
• 4.8. Kết quả phẫu thuật
• 4.9. Theo dõi sau phẫu thuật
• 4.10. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tái phát
• 5. CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I 131

Luận án tiến sĩ của Đặng Trung Dũng tập trung vào kết quả điều trị ngoại khoa cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của phương pháp điều trị phẫu thuật trong việc kiểm soát bệnh lý này. Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa là dạng phổ biến, chiếm 85-90% các trường hợp ung thư tuyến giáp, với tiên lượng tốt nếu được điều trị kịp thời. Tuy nhiên, kháng I-131 là một thách thức lớn, làm giảm hiệu quả điều trị và tăng nguy cơ tái phát.

1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Nghiên cứu phân tích đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm khối u vùng cổ, khó nuốt, và khàn tiếng. Cận lâm sàng sử dụng các phương pháp như chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp PET/CT, và xét nghiệm hormon tuyến giáp để chẩn đoán chính xác. Đột biến gen BRAF cũng được xác định là yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh.

1.2. Phương pháp điều trị ngoại khoa

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131. Nghiên cứu mô tả chi tiết quy trình phẫu thuật, bao gồm cắt toàn bộ tuyến giáp, vét hạch cổ, và xử lý các biến chứng trong và sau phẫu thuật. Kết quả cho thấy tỷ lệ thành công cao trong việc kiểm soát bệnh, với ít biến chứng nghiêm trọng.

II. Đánh giá kết quả và yếu tố liên quan

Nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị dựa trên thời gian sống thêm không tái phát và các yếu tố liên quan như tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh, và đột biến gen BRAF. Kết quả cho thấy bệnh nhân trẻ tuổi và không có đột biến BRAF có tiên lượng tốt hơn. Liều tích lũy I-131 cũng là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết quả điều trị.

2.1. Theo dõi sau phẫu thuật

Theo dõi sau phẫu thuật bao gồm đánh giá nồng độ thyroglobulin (Tg) và anti-Tg để phát hiện tái phát sớm. Nghiên cứu chỉ ra rằng việc theo dõi định kỳ giúp phát hiện và điều trị kịp thời các trường hợp tái phát, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân.

2.2. Yếu tố tiên lượng

Các yếu tố tiên lượng bao gồm kích thước khối u, xâm lấn tổ chức xung quanh, và tỷ lệ hạch di căn. Nghiên cứu nhấn mạnh rằng việc đánh giá toàn diện các yếu tố này giúp dự đoán chính xác hơn về tiên lượng bệnh và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.

III. Ý nghĩa và ứng dụng thực tiễn

Luận án cung cấp cái nhìn toàn diện về điều trị ngoại khoa cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện quy trình điều trị và nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân. Nghiên cứu cũng gợi ý hướng điều trị mới, bao gồm sử dụng thuốc điều trị đích và liệu pháp miễn dịch cho nhóm bệnh nhân kháng I-131.

3.1. Ứng dụng trong thực hành lâm sàng

Nghiên cứu này là nguồn tài liệu tham khảo quý giá cho các bác sĩ lâm sàng trong việc chẩn đoán và điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131. Các phát hiện từ nghiên cứu giúp tối ưu hóa quy trình phẫu thuật và theo dõi sau điều trị, giảm thiểu nguy cơ tái phát.

3.2. Hướng nghiên cứu tương lai

Nghiên cứu đề xuất hướng điều trị mới, bao gồm kết hợp phẫu thuật với liệu pháp đích và miễn dịch để nâng cao hiệu quả điều trị. Đồng thời, cần tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về cơ chế kháng I-131 và các yếu tố di truyền liên quan để phát triển phương pháp điều trị cá thể hóa.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Ung thư tuyến giáp là bệnh lý ác tính phổ biến nhất của hệ nội tiết, chiếm khoảng 3% tổng số các ca ung thư. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, toàn thế giới ghi nhận 586.202 ca mắc mới, xếp thứ 9 trong các loại ung thư; tại Việt Nam có 5.471 ca mắc mới và 642 ca tử vong. Về mô bệnh học, ung thư tuyến giáp thể biệt hóa (gồm thể nhú, thể nang và thể tế bào ái toan) chiếm từ 85% đến 90% tổng số các trường hợp. Mặc dù điều trị đa mô thức (kết hợp phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, điều trị I-131 và liệu pháp hormone thay thế) mang lại tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 90% đến 98%, tỷ lệ tái phát bệnh vẫn dao động trong khoảng 10% đến 30%. Trong số các trường hợp tái phát hoặc di căn, có khoảng 1/3 đến 1/2 tổn thương giảm dần hoặc mất hoàn toàn khả năng hấp thu I-131, dẫn đến tình trạng ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131. Nghiên cứu của Durante chỉ ra rằng tỷ lệ sống sót sau 10 năm và 15 năm ở nhóm không bắt I-131 chỉ đạt 10% và 6%, thấp hơn rõ rệt so với 56% và 45% ở nhóm còn bắt I-131.

Đối với ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 khu trú, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị hàng đầu nhằm loại bỏ tổn thương tái phát, giải phóng chèn ép các cấu trúc quan trọng vùng cổ - trung thất và cải thiện tiên lượng sống. Tại Việt Nam, một số nghiên cứu trước đây đã đề cập đến chẩn đoán hình ảnh học hạt nhân, sinh học phân tử hoặc phẫu thuật tái phát chung, song chưa có công trình nào đánh giá toàn diện và chuyên sâu về chỉ định, kỹ thuật can thiệp ngoại khoa phức tạp, kết quả điều trị và các yếu tố tiên lượng sống thêm không tái phát trên nhóm bệnh nhân kháng I-131. Do đó, luận án tiến sĩ y học của nghiên cứu sinh Đặng Trung Dũng được thực hiện nhằm giải quyết khoảng trống này.

Mục tiêu nghiên cứu của luận án được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I có chỉ định phẫu thuật.
2. Đánh giá kết quả phẫu thuật và xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

• Đối tượng nghiên cứu: 98 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA 2015), có chỉ định và được thực hiện điều trị phẫu thuật.
• Phạm vi không gian: Khoa Phẫu thuật Lồng ngực và Khoa Y học Hạt nhân, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
• Phạm vi thời gian: Nghiên cứu thu thập và theo dõi bệnh nhân từ tháng 12 năm 2018 đến tháng 11 năm 2021.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng quan hệ thống các tài liệu y văn trong nước và quốc tế liên quan đến bệnh lý ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 theo các nhóm nội dung:

• Dịch tễ và mô bệnh học: Theo GLOBOCAN (2020), ung thư tuyến giáp đứng thứ 5 trong các ung thư ở nữ giới. Tại Thành phố Hồ Chí Minh (giai đoạn 1996–2015), nghiên cứu trên 5.953 ca ghi nhận tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi tăng từ 2,4/100.000 lên 7,5/100.000 dân, tỷ lệ nam/nữ là 1/4,5 và thể nhú chiếm ưu thế (73,3% ở nam, 85,2% ở nữ). Phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO 2022) chia ung thư tuyến giáp thể biệt hóa thành ba phân nhóm: thể nhú (PTC, chiếm khoảng 80%), thể nang (FTC, chiếm 10–20%) và thể tế bào ái toan (Hurthle cell).
• Cơ chế phân tử của hiện tượng kháng I-131: Tình trạng giảm hoặc mất hấp thu iod bắt nguồn từ sự suy giảm biểu hiện hoặc bất thường chức năng của chất đồng vận chuyển natri-iodua (NIS - Sodium Iodide Symporter) cùng các thành phần chuyển hóa iod như thyroglobulin (Tg), thyroperoxidase (TPO) và thụ thể TSH (TSHR). Các công trình của Liu J, Oh JM, Ahn BC và Mu ZZ đã làm sáng tỏ hai con đường dẫn truyền tín hiệu chính làm mất biệt hóa tế bào:
  1. Con đường MAPK: Kích hoạt bởi đột biến gen BRAF (được chứng minh từ năm 2005 gây mất ái lực iod phóng xạ), chuyển vị RET/PTC và đột biến vùng khởi động TERT (TERTp), gây ức chế phiên mã gen mã hóa NIS thông qua giảm acetyl hóa histone.
  2. Con đường PI3K/AKT/mTOR: Gây giảm điều hòa các gen chuyển hóa iod và giảm phân bố NIS trên màng tế bào.
• Chẩn đoán hình ảnh và y học hạt nhân: Giá trị của các phương tiện cận lâm sàng trong phát hiện tái phát kháng I-131 được tổng kết qua các nghiên cứu của Gao (2018) về xạ hình 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT (độ nhạy 96,6%, độ đặc hiệu 75% ở bệnh nhân có Tg cao nhưng xạ hình I-131 âm tính); Li (2019) về giá trị của chỉ số hấp thu chuẩn hóa đỉnh (SULpeak) trên 18F-FDG PET/CT; Qichang (2019) và Samanci (2019) so sánh giá trị chẩn đoán của MRI và 18F-FDG PET/CT (PET/CT đạt độ nhạy 88,4%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác 93,1%). Tại Việt Nam, Mai Hồng Sơn (2016) trên 69 bệnh nhân chỉ ra 18F-FDG PET/CT có độ nhạy 88%, độ đặc hiệu 90,5%, làm thay đổi kế hoạch điều trị ở 47,8% trường hợp; Lê Ngọc Hà (2021) trên 63 bệnh nhân ghi nhận trên 70% có đột biến BRAF và 92,1% bắt giữ FDG trên PET/CT.
• Các phương pháp điều trị và ngoại khoa: Hướng dẫn của ATA 2015, NCCN và ETA đưa ra các phương án: theo dõi tích cực, can thiệp tại chỗ (phẫu thuật, xạ trị ngoài EBRT, đốt sóng cao tần RFA, tiêm cồn, đốt laser theo nghiên cứu của Mauri 2016), điều trị toàn thân bằng thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI) như Sorafenib (thử nghiệm DECISION pha III: trung vị thời gian sống không tiến triển 10,8 so với 5,8 tháng) hay Lenvatinib (thử nghiệm SELECT pha III: thời gian sống không tiến triển 18,3 so với 3,6 tháng), và liệu pháp tái biệt hóa với Selumetinib. Về phẫu thuật, Robbins KT phân loại nạo vét hạch cổ từ nhóm I đến nhóm VII; Shinohara (2015), Shobab (2019), Chiapponi (2021) đánh giá kết quả mổ lại; Shin và Hammoud ZT phân loại u xâm lấn khí quản; Lang và Jeremy L mô tả các đường tiếp cận bộc lộ thần kinh quặt ngược; Kim (2020) và Pei (2021) chứng minh vai trò của kiểm soát thần kinh trong mổ (IONM). Tại Việt Nam, đề tài cấp nhà nước của Trần Ngọc Lương và Lê Ngọc Hà (104 bệnh nhân) và nghiên cứu của Phạm Bá Tuân (2021, 62 bệnh nhân) đã bước đầu báo cáo kết quả phẫu thuật tái phát.

Khoảng trống nghiên cứu luận án lựa chọn giải quyết: Luận án tập trung chuyên sâu vào nhóm bệnh nhân đã xác định kháng I-131 theo ATA 2015 có chỉ định ngoại khoa, phân tích chi tiết các quy trình phẫu thuật phức tạp tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 (bao gồm cắt u tái phát giường giáp, nạo vét hạch các khoang, xử lý u xâm lấn khí quản, thực quản, mạch máu lớn, cưa xương ức, đường mổ Dartevelle) và đánh giá các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm không tái phát sau phẫu thuật.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết và khái niệm sử dụng

• Tiêu chuẩn kháng I-131 của ATA (2015): Phân loại thành 4 nhóm lâm sàng:
  • Nhóm I: Tổ chức ung thư hoặc tổn thương di căn không bắt I-131 ngay từ lần xạ hình toàn thân đầu tiên sau mổ cắt toàn bộ tuyến giáp.
  • Nhóm II: Khối u mất dần khả năng bắt I-131 sau một số đợt điều trị.
  • Nhóm III: I-131 chỉ tập trung tại một số tổn thương nhưng không bắt ở các tổn thương khác.
  • Nhóm IV: Tổn thương tái phát/di căn tiếp tục tiến triển về kích thước hoặc nồng độ Tg tăng dù vẫn còn bắt I-131.
  • Tiêu chuẩn bổ sung: Liều I-131 tích lũy vượt quá 600 mCi mà không đạt đáp ứng hoàn toàn, nồng độ Tg huyết thanh tăng liên tục, tổn thương tăng hấp thu 18F-FDG trên PET/CT.
• Giải phẫu ứng dụng và phân loại can thiệp ngoại khoa:
  • Khí quản: Cấu trúc gồm 16–20 vòng sụn, chiều dài đoạn khí quản cổ 6–7 cm, đoạn ngực 5–6 cm. Phân loại mức độ u xâm lấn khí quản theo Shin (Độ I: xâm lấn màng sụn; Độ II: xâm lấn sụn và gian sụn; Độ III: xâm lấn mô liên kết niêm mạc; Độ IV: xâm lấn qua niêm mạc vào lòng khí quản).
  • Dây thần kinh thanh quản: Dây thần kinh thanh quản trên (nhánh ngoài vận động cơ nhẫn giáp) và dây thần kinh thanh quản dưới (thần kinh quặt ngược - RLN) trong rãnh khí - thực quản.
  • Tuyến cận giáp: 4 tuyến, trọng lượng khoảng 50 mg/tuyến, bảo tồn cấp máu và thực hiện cấy lại mô cận giáp khi bị thiếu máu cục bộ.
  • Phân vùng hạch cổ theo Robbins KT: 7 nhóm hạch (I: dưới cằm/dưới hàm; II: cảnh trên; III: cảnh giữa; IV: cảnh dưới; V: tam giác cổ sau; VI: trung tâm trước và quanh khí quản; VII: trung thất trên).
  • Phân loại nạo vét hạch cổ: Triệt căn kinh điển, triệt căn cải biên (Týp I: giữ thần kinh XI; Týp II: giữ thần kinh XI và tĩnh mạch cảnh/cơ ức đòn chũm; Týp III/chức năng: giữ cả ba cấu trúc), nạo vét chọn lọc và nạo vét mở rộng.

Khung phân tích / Khái niệm	Căn cứ lý thuyết / Tác giả	Nội dung ứng dụng trong nghiên cứu
Phân loại kháng I-131	ATA (2015), NCCN, ETA	4 nhóm kháng I-131 (Nhóm I - IV) và tiêu chí liều tích lũy > 600 mCi
Đột biến sinh học phân tử	Liu J, Mu ZZ, Xing M	Đột biến gen BRAF, con đường MAPK và PI3K/AKT/mTOR làm giảm biểu hiện NIS
Đánh giá hình ảnh chức năng	18F-FDG PET/CT, CT, siêu âm	Định vị tổn thương tái phát vùng cổ, hạch trung thất và di căn xa
Phân loại xâm lấn khí quản	Shin (2002), Hammoud ZT	4 giai đoạn xâm lấn thành khí quản để định hình kỹ thuật gọt u hoặc cắt đoạn
Phân vùng hạch cổ	Robbins KT (2002)	7 nhóm hạch cổ (I-VII) và các thể nạo vét hạch cổ triệt căn cải biên / chọn lọc / mở rộng
Tiếp cận thần kinh quặt ngược	Jeremy L, Lang	3 đường tiếp cận: đường bên, đường từ dưới lên, đường từ trên xuống; ứng dụng IONM

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt dọc, kết hợp hồi cứu và tiến cứu, không có nhóm chứng, theo dõi dọc sau phẫu thuật.
• Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu ước lượng một tỷ lệ trong quần thể: $$N = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Trong đó: mức ý nghĩa $\alpha = 0,05$ tương ứng $Z_{1-\alpha/2} = 1,96$; sai số tuyệt đối cho phép $d = 0,05$; tỷ lệ ước tính $p = 0,865$ (dựa theo tỷ lệ kết quả phẫu thuật tốt ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng I-131 trong nghiên cứu của Trần Ngọc Lương). Cỡ mẫu lý thuyết tính toán tối thiểu là $n = 76$. Thực tế nghiên cứu đã thu thập và đưa vào phân tích toàn bộ 98 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
• Tiêu chuẩn lựa chọn:
  • Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa bằng mô bệnh học.
  • Tái phát, tiến triển sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị I-131, xác định kháng I-131 theo tiêu chuẩn ATA 2015.
  • Đang ở tình trạng bình giáp.
  • Có chỉ định phẫu thuật thông qua Hội đồng ung thư tuyến giáp của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
  • Đồng ý tham gia nghiên cứu.
• Tiêu chuẩn loại trừ: Hồ sơ bệnh án thiếu dữ liệu cần thiết; thể trạng không bảo đảm an toàn cho gây mê và phẫu thuật.
• Quy trình thu thập dữ liệu và kỹ thuật:
  • Khám lâm sàng toàn diện, đánh giá tiền sử điều trị phẫu thuật và liều I-131 tích lũy.
  • Xét nghiệm cận lâm sàng: Định lượng hormone TSH, FT4; nồng độ Tg và anti-Tg huyết thanh trước mổ; siêu âm vùng cổ khoang trung tâm và khoang bên; chụp cắt lớp vi tính (CT) vùng cổ - ngực; chụp 18F-FDG PET/CT; chọc hút tế bào kim nhỏ (FNA) kết hợp định lượng Tg dịch chọc; xét nghiệm sinh học phân tử xác định đột biến BRAF.
  • Quy trình phẫu thuật: Hội chẩn đa chuyên khoa; chuẩn bị tiền phẫu; gây mê nội khí quản; phẫu thuật cắt bỏ tổn thương tái phát giường giáp, nạo vét hạch cổ theo nhóm chỉ định, xử lý các cơ quan bị xâm lấn (gọt tiếp tuyến, cắt đoạn khí quản tạo hình nối tận - tận, khâu phục hồi thực quản, mở đường Dartevelle hoặc cưa xương ức khi u/hạch lan xuống trung thất trên).
  • Chăm sóc hậu phẫu, theo dõi lượng dịch dẫn lưu, kiểm soát hạ canxi máu, điều trị hormon tuyến giáp thay thế (duy trì TSH dưới ngưỡng ức chế) và theo dõi tái phát định kỳ bằng lâm sàng, Tg và chẩn đoán hình ảnh.
• Xử lý số liệu: Nhập và phân tích số liệu bằng phần mềm thống kê y học. Các biến định tính được trình bày dưới dạng tần số và tỷ lệ phần trăm (%). Các biến định lượng được mô tả bằng giá trị trung bình $\pm$ độ lệch chuẩn. Ước tính thời gian sống thêm không tái phát bằng phương pháp Kaplan-Meier và kiểm định Log-rank. Phân tích các yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật và tái phát bằng mô hình hồi quy đơn biến và đa biến Cox (tính tỷ số rủi ro HR và khoảng tin cậy 95% CI).
• Đạo đức nghiên cứu: Đề tài được Hội đồng Khoa học và Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học của Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108 thông qua; thông tin bệnh nhân được mã hóa và bảo mật.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan tài liệu

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận và y văn về dịch tễ học, giải phẫu chức năng tuyến giáp và phân loại mô bệnh học theo WHO 2022. Tác giả trình bày chi tiết sinh học phân tử của hiện tượng kháng I-131, tập trung vào cơ chế giảm điều hòa chất đồng vận chuyển NIS do đột biến gen BRAF, con đường truyền tín hiệu MAPK, đột biến TERTp và con đường PI3K/AKT/mTOR. Chương này phân tích tiêu chuẩn phân loại 4 nhóm kháng I-131 theo ATA 2015, đánh giá giá trị của các dấu ấn cận lâm sàng (Tg, anti-Tg) và phương tiện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm, CT, MRI, 99mTc-MDP SPECT/CT, 18F-FDG PET/CT, FNA). Về can thiệp điều trị, tác giả tổng kết các phương pháp từ theo dõi tích cực, điều trị tại chỗ (RFA, tiêm cồn, laser, EBRT), điều trị toàn thân với các thuốc TKI (Sorafenib, Lenvatinib) đến liệu pháp tái biệt hóa (Selumetinib). Đồng thời, chương 1 đi sâu vào giải phẫu ứng dụng vùng cổ (thanh - khí quản, thần kinh thanh quản trên và thần kinh quặt ngược, tuyến cận giáp, 7 nhóm hạch cổ theo Robbins KT), các chỉ định ngoại khoa, 3 đường tiếp cận bộc lộ thần kinh quặt ngược (đường bên, từ dưới, từ trên), các kỹ thuật xử lý u xâm lấn khí - thực quản (theo phân loại Shin), các phương thức nạo vét hạch cổ, các biến chứng phẫu thuật (chảy máu, suy hô hấp, suy cận giáp, liệt dây thanh, rò dưỡng chấp) và tổng quan các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết thiết kế nghiên cứu mô tả cắt dọc (kết hợp hồi cứu và tiến cứu) trên 98 bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 được phẫu thuật tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ 12/2018 đến 11/2021. Tác giả trình bày công thức tính cỡ mẫu xác định tối thiểu 76 bệnh nhân và tiêu chuẩn chọn mẫu/loại trừ nghiêm ngặt. Chương này chuẩn hóa toàn bộ các bước trong quy trình nghiên cứu: từ khâu hội chẩn hội đồng ung thư, thăm khám lâm sàng, thực hiện các xét nghiệm hormone (TSH, FT4), Tg, anti-Tg, chẩn đoán hình ảnh (siêu âm phân loại hạch, CT cổ - ngực, 18F-FDG PET/CT), FNA và xét nghiệm đột biến BRAF. Quy trình phẫu thuật chuyên khoa Lồng ngực được chuẩn hóa chi tiết: chuẩn bị trước mổ, gây mê, tư thế bệnh nhân, các thì phẫu tích cắt u giường giáp, nạo vét hạch cổ theo các khoang, kỹ thuật xử lý xâm lấn cấu trúc lân cận, kỹ thuật mở xương ức/đường Dartevelle, quy trình chăm sóc hậu phẫu, kiểm soát dẫn lưu, phác đồ điều trị hormone thay thế, định nghĩa các biến số nghiên cứu, phương pháp xử lý số liệu thống kê y học và cam kết đạo đức nghiên cứu.

Chương 3: Kết quả

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu thập được từ 98 bệnh nhân nghiên cứu:

• Đặc điểm tiền sử và chẩn đoán: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính; đặc điểm giai đoạn TNM ban đầu tại thời điểm cắt toàn bộ tuyến giáp; loại phẫu thuật ban đầu; phân tầng nguy cơ tái phát theo ATA 2015; số lần điều trị và liều I-131 tích lũy trước đó; số lần phẫu thuật trước đó; thời gian từ khi mổ lần đầu đến khi xác định tái phát; phân loại bệnh nhân theo 4 nhóm kháng I-131 của ATA 2015.
• Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước phẫu thuật: Tỷ lệ các triệu chứng cơ năng và thực thể (sờ thấy hạch cổ, khàn tiếng, khó thở, nuốt khó, đau); đặc điểm tổn thương trên siêu âm (kích thước, mất cấu trúc rốn hạch, vôi hóa, tăng sinh mạch); kết quả định vị tổn thương trên CT và 18F-FDG PET/CT; nồng độ Tg và anti-Tg huyết thanh trước mổ; tỷ lệ hiện diện đột biến gen BRAF và mối liên quan giữa đột biến BRAF với các đặc điểm lâm sàng.
• Kết quả trong phẫu thuật: Chỉ định phẫu thuật; các đường mổ được áp dụng (đường cổ ngang truyền thống, đường mổ chữ Y/chữ L, đường Dartevelle, đường cưa xương ức); các phương pháp phẫu thuật thực hiện (cắt u tái phát giường giáp, nạo vét hạch cổ các nhóm); tỷ lệ tổn thương xâm lấn đại thể phát hiện trong mổ (xâm lấn cơ dưới móng, thần kinh quặt ngược, khí quản, thực quản, tĩnh mạch cảnh, trung thất); các biện pháp xử lý cơ quan bị xâm lấn (gọt tiếp tuyến, cắt đoạn khí quản tạo hình nối tận - tận, khâu tạo hình thực quản, cắt đoạn tĩnh mạch); số lượng và vị trí các nhóm hạch vét được (nhóm I đến nhóm VII); thời gian phẫu thuật trung bình và lượng máu mất trong mổ.
• Kết quả hậu phẫu và biến chứng: Lượng dịch dẫn lưu trung bình; thời gian rút dẫn lưu; thời gian nằm viện sau mổ; tỷ lệ các biến chứng sau phẫu thuật (hạ canxi máu tạm thời và vĩnh viễn, khàn tiếng tạm thời và vĩnh viễn do tổn thương thần kinh quặt ngược, chảy máu vết mổ, rò dưỡng chấp, nhiễm khuẩn); phân loại kết quả phẫu thuật (tốt, trung bình, kém); nồng độ Tg và anti-Tg sau mổ; phân loại mức độ đáp ứng điều trị sau phẫu thuật.
• Kết quả theo dõi dọc và các yếu tố liên quan đến sống thêm không tái phát: Thời gian theo dõi trung bình; số lượng và tỷ lệ bệnh nhân tái phát tích lũy theo các mốc thời gian; đường cong sống thêm không tái phát (Kaplan-Meier); phân tích mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tái phát với các yếu tố: tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh ban đầu, liều tích lũy I-131, kích thước tổn thương, tình trạng xâm lấn xung quanh, tỷ lệ hạch di căn, nồng độ Tg sau mổ và tình trạng đột biến gen BRAF; kết quả phân tích hồi quy đơn biến và đa biến Cox xác định các yếu tố tiên lượng độc lập.

Nhóm chỉ số trong nghiên cứu	Các biến số và nội dung số liệu được phân tích (Chương 3)
Đặc điểm chung & Tiền sử mổ	Tuổi, giới, thể mô bệnh học, giai đoạn TNM ban đầu, nguy cơ ATA 2015, liều I-131 tích lũy, số lần mổ trước
Lâm sàng & Cận lâm sàng	Triệu chứng cơ năng, hạch cổ, nồng độ Tg, anti-Tg trước mổ, hình ảnh siêu âm, CT, PET/CT, đột biến BRAF
Phẫu thuật & Kỹ thuật xử lý	Chỉ định mổ, đường rạch da (cổ, Dartevelle, cưa xương ức), xử lý xâm lấn khí quản, thần kinh RLN, thực quản
Thông số nạo vét hạch	Số lượng hạch vét được, vị trí nhóm hạch (I-VII), tỷ lệ hạch dương tính/tổng số hạch
Hậu phẫu & Biến chứng	Lượng máu mất, thời gian mổ, thời gian dẫn lưu, ngày nằm viện, tỷ lệ hạ canxi, khàn tiếng, rò dưỡng chấp
Sống thêm & Tiên lượng	Nồng độ Tg sau mổ, phân loại đáp ứng, tỷ lệ sống không tái phát (Kaplan-Meier), mô hình hồi quy đa biến Cox

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 biện giải khoa học cho các kết quả đạt được từ 98 bệnh nhân nghiên cứu và đối chiếu với y văn:

• Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và đột biến BRAF: Bàn luận về cơ cấu tuổi, giới, các triệu chứng cảnh báo tái phát tại chỗ; phân tích sự vượt trội của 18F-FDG PET/CT kết hợp với CT trong việc định vị tổn thương không bắt I-131 so với siêu âm đơn thuần; phân tích vai trò của nồng độ Tg huyết thanh trước mổ như một dấu ấn sinh học theo dõi; bàn luận về tỷ lệ đột biến BRAF trong quần thể nghiên cứu và mối liên hệ giữa đột biến này với mức độ tiến triển ác tính, giảm bắt I-131 và tăng hấp thu FDG, đối chiếu với các nghiên cứu của Liu J, Xing M và Lê Ngọc Hà.
• Chỉ định và kỹ thuật ngoại khoa: Biện luận tính phù hợp của chỉ định phẫu thuật dựa trên kích thước khối u, vị trí giải phẫu và tốc độ tiến triển; phân tích chiến lược lựa chọn đường mổ, trong đó nhấn mạnh các đường mổ mở rộng như đường cưa xương ức hay đường Dartevelle đối với các tổn thương xâm lấn lan sâu vào trung thất trên; bàn luận chi tiết 3 đường tiếp cận thần kinh quặt ngược trong mổ lại, nhấn mạnh ưu thế của đường bên và đường từ dưới lên để đi qua vùng mô lành chưa bị sẹo xơ dính; phân tích giá trị của IONM trong việc xác định và bảo tồn chức năng thần kinh; đánh giá các kỹ thuật xử lý u xâm lấn phức tạp (cắt đoạn khí quản nối tận - tận theo nguyên lý Grillo, phẫu tích tiếp tuyến bảo tồn vỏ bao thần kinh, khâu phục hồi cơ thực quản), đối chiếu với các công trình của Shin, Hammoud ZT, Metere và Lang.
• Kết quả điều trị, biến chứng và theo dõi: Bàn luận về mức độ triệt căn của phẫu thuật thông qua tỷ lệ lấy sạch tổn thương đại thể, sự suy giảm nồng độ Tg sau mổ và tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn; phân tích căn nguyên và tỷ lệ các biến chứng phẫu thuật (suy cận giáp, tổn thương thần kinh quặt ngược, chảy máu, rò dưỡng chấp), so sánh với các báo cáo trong nước của Trần Ngọc Lương, Phạm Bá Tuân và quốc tế của Shinohara, Chiapponi; biện luận về thời gian sống thêm không tái phát và các yếu tố tiên lượng độc lập (kích thước u, mức độ xâm lấn, tỷ lệ hạch di căn, nồng độ Tg sau mổ, đột biến BRAF) qua mô hình hồi quy Cox, từ đó khẳng định vai trò của phẫu thuật triệt để trong kiểm soát bệnh tại chỗ.

Chương 5: Kết luận

Chương 5 tóm lược các kết luận then chốt rút ra từ nghiên cứu:

1. Kết luận về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đặc trưng của nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 được chỉ định can thiệp ngoại khoa tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
2. Kết luận về kết quả điều trị ngoại khoa (tính triệt căn, mức độ an toàn, tỷ lệ biến chứng), tỷ lệ sống thêm không tái phát và các yếu tố tiên lượng độc lập có ý nghĩa thống kê ảnh hưởng đến kết quả sau phẫu thuật.

Kết quả và những đóng góp mới

Đóng góp về mặt lý luận khoa học

• Hệ thống hóa và làm sáng tỏ cơ sở sinh học phân tử liên quan đến đột biến gen BRAF và các con đường dẫn truyền tín hiệu MAPK, PI3K/AKT/mTOR trong cơ chế làm suy giảm biểu hiện NIS dẫn đến hiện tượng kháng I-131 ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại Việt Nam.
• Chuẩn hóa khung lý thuyết tiếp cận chẩn đoán đa phương thức phối hợp giữa dấu ấn sinh học huyết thanh (Tg, anti-Tg) với các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại (18F-FDG PET/CT, CT) để xác định chính xác vị trí và mức độ lan tràn của tổn thương tái phát kháng I-131.

Đóng góp về mặt thực tiễn lâm sàng

• Xác lập chỉ định ngoại khoa và hoàn thiện quy trình kỹ thuật phẫu thuật đối với các tổn thương ung thư tuyến giáp tái phát kháng I-131 có xâm lấn phức tạp vùng cổ và trung thất trên tại một trung tâm ngoại khoa chuyên sâu (Bệnh viện Trung ương Quân đội 108).
• Đánh giá tính khả thi và độ an toàn của các kỹ thuật mổ phức tạp trong mổ lại: kỹ thuật bộc lộ bảo tồn thần kinh quặt ngược theo 3 đường tiếp cận; kỹ thuật cắt đoạn và tạo hình khí quản nối tận - tận; kỹ thuật mở rộng phẫu trường qua đường cưa xương ức hoặc đường Dartevelle để xử lý triệt để tổn thương hạch trung thất trên (nhóm VII).
• Cung cấp số liệu thực chứng trên 98 bệnh nhân về tỷ lệ biến chứng chu phẫu (hạ canxi máu, khàn tiếng, rò dưỡng chấp) và chứng minh phẫu thuật đạt tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao khi được thực hiện bài bản.
• Xác định các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tái phát sau mổ bằng mô hình hồi quy đa biến Cox, cung cấp cơ sở dữ liệu thực tiễn giúp các bác sĩ lâm sàng tiên lượng bệnh và cá thể hóa chiến lược theo dõi sau mổ.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất áp dụng thường quy chụp 18F-FDG PET/CT kết hợp định lượng Tg huyết thanh cho các bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau phẫu thuật có nghi ngờ tái phát/tiến triển nhưng xạ hình I-131 âm tính hoặc liều tích lũy I-131 cao.
• Đề xuất chỉ định can thiệp phẫu thuật tích cực và triệt để cho các tổn thương tái phát kháng I-131 còn khả năng cắt bỏ về mặt giải phẫu, kể cả các trường hợp xâm lấn khí quản hoặc lan xuống trung thất trên.
• Khuyến nghị mô hình phối hợp chặt chẽ đa chuyên khoa (Ngoại Lồng ngực, Y học hạt nhân, Nội tiết, Chẩn đoán hình ảnh, Giải phẫu bệnh) trong chẩn đoán, chỉ định phẫu thuật và quản lý lâu dài bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng I-131.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của nghiên cứu:
  • Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm đơn lẻ (Khoa Phẫu thuật Lồng ngực, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108), chưa mở rộng quy mô đa trung tâm.
  • Thiết kế nghiên cứu kết hợp hồi cứu và tiến cứu không có nhóm chứng đối chứng ngẫu nhiên do đặc thù can thiệp ngoại khoa trên bệnh nhân kháng I-131.
  • Thời gian theo dõi dọc sau phẫu thuật (từ 2018 đến 2021) đủ để đánh giá tỷ lệ tái phát sớm và trung hạn nhưng cần thời gian dài hơn để đánh giá đầy đủ tỷ lệ sống thêm toàn bộ 10 năm và 15 năm.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Triển khai các nghiên cứu đa trung tâm với cỡ mẫu lớn hơn nhằm chuẩn hóa phác đồ điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp kháng I-131 trên phạm vi toàn quốc.
  • Kéo dài thời gian theo dõi dọc trên 5–10 năm để đánh giá tỷ lệ sống thêm toàn bộ (OS) và chất lượng cuộc sống lâu dài của người bệnh.
  • Nghiên cứu kết hợp điều trị đa mô thức giữa phẫu thuật triệt căn với các thuốc điều trị đích ức chế Tyrosine Kinase (như Lenvatinib, Sorafenib) hoặc thuốc tái biệt hóa (Selumetinib) trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao hoặc tổn thương không cắt bỏ được hoàn toàn.

Giá trị tham khảo

• Đối với phẫu thuật viên Ngoại Lồng ngực và Ngoại Đầu Cổ: Công trình là tài liệu tham khảo chuyên môn về kỹ thuật mổ lại vùng cổ, cung cấp quy trình chi tiết về các đường tiếp cận bộc lộ thần kinh quặt ngược trong mô sẹo xơ dính, kỹ thuật bảo tồn tuyến cận giáp, kỹ thuật cắt đoạn khí quản nối tận - tận và các đường mở xương ức/Dartevelle tiếp cận trung thất trên.
• Đối với bác sĩ Y học Hạt nhân và Nội tiết: Cung cấp cơ sở ứng dụng tiêu chuẩn ATA 2015 trong chẩn đoán kháng I-131, đánh giá vai trò của 18F-FDG PET/CT, nồng độ Tg huyết thanh và đột biến BRAF để kịp thời chuyển hội chẩn phẫu thuật khi I-131 không còn hiệu quả.
• Đối với học viên sau đại học, nghiên cứu sinh và giảng viên y khoa: Là tài liệu tham khảo phương pháp luận nghiên cứu khoa học y học, từ cách thiết kế nghiên cứu theo dõi dọc, phương pháp tính cỡ mẫu mô tả cắt dọc đến kỹ thuật phân tích sống thêm Kaplan-Meier và mô hình hồi quy đa biến Cox trong ung thư học.

Câu hỏi thường gặp

1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 theo ATA 2015 gồm những nhóm nào?

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA 2015), bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa được xác định kháng I-131 khi thuộc một trong bốn nhóm sau:

• Nhóm I: Tổn thương ung thư hoặc di căn không bắt giữ I-131 ngay từ lần xạ hình toàn thân đầu tiên sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp.
• Nhóm II: Tổ chức u mất dần khả năng bắt I-131 sau một hoặc nhiều đợt điều trị I-131 trước đó.
• Nhóm III: I-131 chỉ tập trung tại một số tổn thương nhất định, trong khi các vị trí tổn thương khác không bắt I-131.
• Nhóm IV: Các tổn thương tái phát hoặc di căn tiếp tục tiến triển về kích thước hoặc nồng độ Tg huyết thanh gia tăng dù tổn thương vẫn còn bắt I-131. Ngoài ra, liều I-131 tích lũy vượt quá 600 mCi mà bệnh không đáp ứng hoàn toàn cũng là tiêu chí đánh giá kháng I-131 trên lâm sàng.

2. Luận án mô tả những đường tiếp cận nào để bộc lộ và bảo tồn dây thần kinh quặt ngược trong phẫu thuật mổ lại?

Trong phẫu thuật tổn thương tái phát tại giường tuyến giáp và vét hạch nhóm VI, tác giả mô tả 3 đường tiếp cận chính nhằm tìm và bộc lộ dây thần kinh quặt ngược từ vùng mô lành chưa bị phẫu tích của lần mổ trước:

• Tiếp cận đường bên: Phẫu tích bóc tách từ bờ trước cơ ức đòn chũm, kéo cơ dưới móng vào trong và bao cảnh ra ngoài, đi vào khoang rãnh khí - thực quản chưa bị xơ dính để nhận diện thần kinh quặt ngược trước khi bóc tách khối u.
• Tiếp cận từ dưới: Bộc lộ từ vùng thấp nền cổ, xác định động mạch tuyến giáp dưới, sau đó tìm dây thần kinh quặt ngược nằm giữa động mạch và khí quản rồi phẫu tích ngược lên trên giải phóng khỏi mô sẹo.
• Tiếp cận từ trên: Đi vào khoang vô mạch giữa cực trên tuyến giáp và cơ nhẫn giáp, bộc lộ rãnh thanh - khí quản để xác định dây thần kinh tại vị trí chui vào cơ nhẫn hầu ngay sau khớp nhẫn giáp rồi phẫu tích xuống dưới. Đồng thời, nghiên cứu ghi nhận việc ứng dụng hệ thống kiểm soát thần kinh trong mổ (IONM) hỗ trợ xác định và bảo tồn chức năng thần kinh.

3. Phân loại mức độ u xâm lấn khí quản theo Shin được chia thành các giai đoạn nào và nguyên tắc xử lý ngoại khoa ra sao?

Theo phân loại của Shin (2002), mức độ ung thư tuyến giáp xâm lấn khí quản gồm 4 giai đoạn:

• Giai đoạn I: Khối u xâm lấn qua vỏ bao tuyến giáp đến màng sụn nhưng chưa vào sụn khí quản.
• Giai đoạn II: Khối u xâm lấn vào cấu trúc sụn và khoang gian sụn khí quản.
• Giai đoạn III: Khối u xâm lấn sâu đến lớp mô liên kết dưới niêm mạc khí quản.
• Giai đoạn IV: Khối u xâm lấn xuyên qua lớp niêm mạc vào trong lòng khí quản.

Về xử lý ngoại khoa: Ở giai đoạn I và II nông, phẫu thuật viên có thể tiến hành phẫu thuật gọt tiếp tuyến (shaving) khối u ra khỏi thành khí quản kết hợp sinh thiết tức thì bảo đảm diện cắt âm tính. Ở giai đoạn II sâu, III và IV, cần thực hiện cắt một phần thành khí quản dạng cửa sổ khâu phục hồi hoặc cắt đoạn khí quản hình vành khăn kèm khối u và tái tạo lập lại lưu thông đường thở bằng kỹ thuật nối tận - tận (có thể phối hợp mũi khâu Grillo cằm - ngực để giảm sức căng mối nối).

4. Vai trò của 18F-FDG PET/CT trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp kháng I-131 được thể hiện như thế nào trong luận án?

Luận án tổng kết rằng 18F-FDG PET/CT đóng vai trò then chốt đối với bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa có nồng độ Tg huyết thanh tăng cao nhưng xạ hình toàn thân I-131 âm tính. Khi tế bào ung thư giảm biệt hóa và mất thụ thể NIS, chúng chuyển sang tăng tiêu thụ glucose và biểu hiện tăng hấp thu 18F-FDG. Chụp 18F-FDG PET/CT đạt độ nhạy từ 82% đến 95% và độ đặc hiệu từ 83% đến 95%, vượt trội so với CT đơn thuần trong việc phát hiện tổn thương tái phát vi thể và di căn hạch. Sự kết hợp giữa hình ảnh chức năng chuyển hóa (PET) và hình ảnh giải phẫu chi tiết (CT) giúp định vị chính xác vị trí tổn thương tại vùng cổ và trung thất trên, hỗ trợ phẫu thuật viên lập kế hoạch đường mổ và nạo vét hạch triệt căn.

5. Cỡ mẫu nghiên cứu được tính toán theo công thức nào và số lượng bệnh nhân thực tế của luận án là bao nhiêu?

Cỡ mẫu nghiên cứu được xác định bằng công thức ước lượng một tỷ lệ trong nghiên cứu mô tả: $$N = Z^2_{1-\alpha/2} \frac{p(1-p)}{d^2}$$ Với mức ý nghĩa thống kê $\alpha = 0,05$ ($Z_{1-\alpha/2} = 1,96$), độ chính xác tuyệt đối $d = 0,05$, và tỷ lệ ước tính kết quả phẫu thuật tốt $p = 0,865$ (theo công bố của Trần Ngọc Lương trên bệnh nhân ung thư tuyến giáp kháng I-131). Cỡ mẫu lý thuyết tính toán được là $n = 76$. Trong quá trình thực hiện tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 12/2018 đến tháng 11/2021, tác giả đã thu thập được cỡ mẫu thực tế gồm 98 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào phân tích.

Kết luận

Luận án tiến sĩ y học của tác giả Đặng Trung Dũng là công trình nghiên cứu chuyên khảo về kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng I-131 trên 98 bệnh nhân tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Nghiên cứu đã hệ thống hóa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đa phương thức (Tg, siêu âm, CT, 18F-FDG PET/CT và đột biến BRAF), chuẩn hóa các kỹ thuật phẫu thuật mổ lại phức tạp xử lý tổn thương tái phát và xâm lấn khí quản, thực quản, trung thất. Kết quả nghiên cứu khẳng định phẫu thuật là phương pháp điều trị tại chỗ an toàn, mang lại hiệu quả triệt căn cao và xác định được các yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tái phát của người bệnh.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ tuyến giáp (UTTG) là bệnh ác tính thƣờng gặp, chiếm khoảng 3% các loại ung thƣ và có xu hƣớng ngày càng tăng trong những năm gần đây. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca UTTG mắc mới trên toàn thế giới là 586.202 trƣờng hợp, xếp thứ 9 trong các loại ung thƣ [1]. Mô bệnh học của UTTG đƣợc chia thành ba thể: thể biệt hoá, thể tủy và thể không biệt hoá. UTTG thể biệt hoá là ung thƣ có nguồn gốc từ tế bào biểu mô của tuyến giáp, chiếm khoảng 85 - 90%.

Bệnh thƣờng tiến triển chậm, chủ yếu tái phát tại chỗ và di căn hạch vùng cổ [2], [3]. Điều trị UTTG thể biệt hóa là điều trị đa mô thức, bao gồm kết hợp phẫu thuật, điều trị phóng xạ 131I, hormon liệu pháp. Với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, tiên lƣợng của bệnh nhân tốt do hiệu quả của các phƣơng pháp điều trị nên tỉ lệ sống thêm 5 năm khoảng 90 - 98% [2], [3]. Tuy nhiên, theo nhiều nghiên cứu, tỷ lệ tái phát từ 10 - 30% [4].

Khoảng 1/3 - 1/2 tổn thƣơng UTTG thể biệt hóa tái phát và di căn sẽ giảm dần hoặc không hấp thụ 131I và là UTTG thể biệt hóa kháng 131I [5]. Tiên lƣợng của nhóm bệnh nhân này xấu hơn do tổ chức ung thƣ tái phát tại chỗ, xâm lấn tổ chức xung quanh và di căn xa. Nghiên cứu của Durante ở bệnh nhân UTTG thể biệt hoá tái phát, di căn không hấp thu 131I thấy tỷ lệ sống sót sau 10 và 15 năm thấp hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân UTTG thể biệt hoá có hấp thu 131I (10 % so với 56% và 6% so với 45%) [6]. Hiện nay, điều trị bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I vẫn là thách thức đối với các bác sỹ lâm sàng.

Các hƣớng dẫn điều trị UTTG thể biệt hóa kháng 131I của Hội tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA - American Thyroid Association), Hiệp hội phòng chống ung thƣ Hoa Kỳ (NCCN - National Comprehensive Cancer Network) và Hội tuyến giáp Châu Âu (ETA - European Thyroid Association). đang dần hoàn thiện về quy trình điều trị đối với nhóm bệnh nhân này [2], [3], [7]. Gần đây, một số tiến bộ mới trong điều trị toàn thân đã đƣợc áp dụng nhƣ sử dụng các thuốc điều trị đích, điều trị miễn dịch … trong đó, một số thuốc đã đƣợc Cục quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ (FDA - 2 Food and Drug Administration) và Cơ quan Dƣợc phẩm Châu Âu (EMA - European Medicines Agency) chấp thuận [8], [9]. Tuy nhiên, phẫu thuật vẫn là lựa chọn hàng đầu đối với tổn thƣơng UTTG thể biệt hoá kháng 131I khu trú có thể phẫu thuật đƣợc.

Tại Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về UTTG thể biệt hóa kháng 131I và phẫu thuật với bệnh nhân UTTG thể biệt hóa tái phát, tuy nhiên, các nghiên cứu này chỉ đề cập đến một số khía cạnh lâm sàng, phân loại mô bệnh học và điều trị ở bệnh nhân UTTG thể biệt hoá và chƣa có nhiều công trình nghiên cứu toàn diện về chỉ định, phƣơng pháp và kết quả của phẫu thuật ở bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I, đồng thời theo dõi sau phẫu thuật và đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả lâu dài sau phẫu thuật [10], [11], [12]. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Kết quả điều trị ngoại khoa ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I” với các mục tiêu: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I có chỉ định phẫu thuật. Đánh giá kết quả phẫu thuật và xác định một số yếu tố liên quan đến kết quả phẫu thuật ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.

3 Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Ung thƣ tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I 1. Sinh lý chức năng tuyến giáp, dịch tễ và mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể biệt hóa 1. Sinh lý chức năng tuyến giáp Tuyến giáp là một trong những tuyến nội tiết quan trọng trong cơ thể ngƣời, nó tạo ra các hormon cần thiết cho sự phát triển và điều tiết chức năng của cơ thể.

Các hormon đƣợc tạo ra bởi tuyến giáp bao gồm thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3). Hormon tuyến giáp có chức năng. - Tăng tốc chuyển hóa năng lƣợng: T4 và T3 tăng cƣờng việc chuyển hóa năng lƣợng của tế bào, giúp tăng cƣờng sản xuất ATP (adenosine triphosphate) - nguồn năng lƣợng chính của cơ thể. - Tăng sản xuất protein: T4 và T3 kích thích quá trình tổng hợp protein, giúp duy trì và phục hồi các tế bào cơ thể.

- Tăng hoạt động của hệ thống thần kinh: T4 và T3 tăng cƣờng hoạt động của hệ thống thần kinh, đặc biệt là trí não, tăng cƣờng sự tập trung và tăng khả năng ghi nhớ. - Tăng sự phát triển và trƣởng thành của cơ thể: Hormon giáp cũng có vai trò trong việc điều chỉnh quá trình tạo xƣơng, thúc đẩy quá trình tăng trƣởng chiều cao cho trẻ em. - Tác động đến chức năng tế bào và cơ quan khác: T4 và T3 kích thích tốc độ trao đổi chất, tăng sản xuất và bài tiết hormon tăng trƣởng, tăng sản xuất hormon testosterone, tăng hấp thụ canxi, giảm cholesterol máu. Ngoài ra, tế bào cận nang (tế bào C) tiết ra hormon calcitonin, để đáp ứng với tình trạng tăng canxi và làm giảm nồng độ canxi huyết thanh [13].

Dịch tễ học UTTG là bệnh ung thƣ phổ biến nhất (chiếm trên 90%) của hệ nội tiết và tỷ lệ tử vong chiếm nhiều hơn tổng số tử vong do tất cả ung thƣ tuyến nội tiết khác. Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc mới trên toàn thế giới là 586202 4 trƣờng hợp chiếm tỉ lệ 3% tổng số các ca ung thƣ mới mắc, trong đó nữ giới chiếm 76,6%, số ca tử vong là 43646 [1]. Trong ba thập kỷ qua, tỷ lệ mắc UTTG là bệnh lý ác tính đứng thứ năm ở phụ nữ và ung thƣ phổ biến nhất ở phụ nữ dƣới 25 tuổi [14]. Ở Việt Nam, tỷ lệ mắc UTTG cũng ngày càng tăng.

Theo GLOBOCAN năm 2020, số ca mắc mới trong năm 2020 là 5.471 trƣờng hợp, chiếm tỉ lệ 3% và đứng thứ 10 trong tổng số các ca mắc ung thƣ năm 2020 với số ca tử vong là 642 trƣờng hợp, chiếm tỉ lệ 0,52% và đứng thứ 22 trong số các ca tử vong do ung thƣ. Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ giới (7,6%) cao hơn nam giới (1,9%) [1]. Một thống kê tại thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1996 đến năm 2015 cho thấy có 5953 trƣờng hợp UTTG mới (tỷ lệ nam/nữ = 1/4,5), tuổi trung bình là 42,9 tuổi. Tỷ lệ mắc ung thƣ tuyến giáp đƣợc chuẩn hóa theo tuổi tăng từ 2,4 trên 100.000 trong giai đoạn 1996 - 2000 đến 7,5 trên 100.000 trong giai đoạn 2011 - 2015.

Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở nhóm < 45 tuổi và tăng đáng kể ở cả nam giới và nữ giới. UTTG thể nhú đƣợc chẩn đoán nhiều nhất (73,3% ở nam và 85,2% ở nữ) [15]. Mô bệnh học ung thư tuyến giáp biệt hóa Theo Tổ chức y tế thế giới (2022), mô bệnh học của UTTG thể biệt hóa chia làm 3 loại [16]: + Ung thƣ tuyến giáp thể nhú: hay gặp nhất, chiếm khoảng 80% các loại UTTG, thƣờng gặp chủ yếu ở nữ giới, dƣới 40 tuổi, kể cả trẻ em. Bệnh thƣờng tiến triển chậm và tiên lƣợng tốt.

Tỷ lệ sống thêm 10 năm khoảng 95 - 98%. + Ung thƣ tuyến giáp thể nang: ít gặp hơn, chiếm khoảng 10 - 20% tổng số bệnh nhân UTTG. Bệnh thƣờng gặp ở ngƣời cao tuổi, nữ nhiều hơn nam. Bệnh cũng tiến triển chậm nhƣ thể nhú, giai đoạn cuối hay di căn theo đƣờng máu đến xƣơng, phổi và hệ thần kinh trung ƣơng.

Tiên lƣợng UTTG thể nang xấu hơn UTTG thể nhú. + Ung thƣ tế bào ái toan: là một thể có đặc điểm lâm sàng và sinh học phân tử khác biệt trong UTTG thể biệt hóa. Ung thƣ tế bào ái toan thƣờng xảy ra ở ngƣời lớn tuổi và nam giới. Ung thƣ thƣờng đƣợc phát hiện khi có kích thƣớc 5 khối u lớn, di căn hạch cổ, giai đoạn muộn và có tiên lƣợng xấu.

Giống nhƣ UTTG thể nang, tiên lƣợng của ung thƣ tế bào ái toan thƣờng liên quan tới mức độ xâm lấn mạch. Khái niệm và cơ chế ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I 1. Khái niệm và phân loại ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng 131I Bệnh nhân UTTG thể biệt hóa kháng 131I là bệnh nhân UTTG thể biệt hoá đã đƣợc phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp và điều trị 131I bổ trợ trƣớc đó. Trong quá trình theo dõi sau điều trị 131I, bệnh nhân đƣợc phát hiện tái phát, tiến triển, di căn và có tổn thƣơng không hấp thụ với 131I [17].

Cho đến nay chƣa có một tiêu chuẩn nào hoàn toàn thỏa đáng đối với tình trạng này và vẫn còn những điểm chƣa thống nhất trong chẩn đoán kháng 131I [7], [18]. Trong thực hành lâm sàng, theo ATA 2015, UTTG thể biệt hóa kháng 131I bao gồm 4 nhóm sau [2], [5]: - Nhóm I: mô ung thƣ hoặc tổ chức di căn không bắt 131I ngay từ đầu. Không có bằng chứng nào về lợi ích của xạ trị 131I đối với nhóm bệnh nhân này. Những bệnh nhân này mặc dù có những tổn thƣơng ác tính nhƣng không bắt 131I trên xạ hình 131I toàn thân lần đầu sau phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp thì đƣợc coi là kháng 131I.

- Nhóm II: Tổ chức u mất dần khả năng bắt 131I sau một số lần điều trị. Điều này thƣờng xảy ra với những bệnh nhân có u kích thƣớc lớn và có nhiều vị trí di căn. Nguyên nhân là do 131I có tác dụng tiêu diệt những tế bào ung thƣ biệt hóa nhƣng không có tác dụng đối với những tế bào kém biệt hóa hơn và bệnh thƣờng tiến triển. - Nhóm III: 131I chỉ bắt vào một số tổn thƣơng tái phát, di căn nhƣng có một số tổn thƣơng khác không bắt 131I.

Nhóm này thƣờng xảy ra ở những bệnh nhân có nhiều khối di căn lớn. Với những bệnh nhân nhóm này, sự tiến triển của ung thƣ thƣờng xảy ra ở những khối u di căn không bắt 131I (nhƣng lại hấp thụ 18 F-FDG) và xạ trị 131I không mang lại lợi ích cho bệnh nhân. Một số tổn thƣơng tái phát, di căn có bắt 131I nhƣng có một vài vị trí khác không bắt 131I. Vì vậy, những tổn thƣơng bắt 131I vẫn có thể điều trị bằng kết hợp 131I nhƣng cần sử dụng kết hợp các phƣơng pháp khác đối với những tổn thƣơng không bắt 131I.