Nghiên Cứu Hợp Chất Diaryl Ether Mang Vòng Pyrimidine Tại Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh

Hợp chất diaryl ether pyrimidine đang thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực hóa học và dược phẩm. 75 trang · Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh.

• Tác giả: Lê Nhật Tiến
• Người hướng dẫn: TS. Lê Tín Thanh
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Sư Phạm Khoa Học Tự Nhiên
• Đề tài: Nghiên Cứu Hợp Chất Diaryl Ether Mang Vòng Pyrimidine
• Loại tài liệu: đề tài
• Năm xuất bản: 2023 - 2024
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Các hợp chat diaryl ether
• 1.2. Các hợp chat pyrimidine và dẫn xuất
• 1.3. Tông hợp các hợp chất amide
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Phương pháp nghiên cứu cấu trúc
• 2.2. Tổng hợp 3-methoxy-4-(pyrimidin-2-yloxy)benzoic acid
• 2.3. Tổng hợp amide PT1 đến PT8
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Wenge Riess Hic RNR
• 3.2. Tổng hợp hợp chat PT1 đến PT8
• 3.3. Xác định cấu trúc các hợp chat amide PT1-8
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Diaryl Ether Pyrimidine Tổng quan Tiềm năng ứng dụng

Hợp chất diaryl ether pyrimidine đang thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực hóa học và dược phẩm. Với cấu trúc độc đáo kết hợp giữa diaryl ether và vòng pyrimidine, chúng mang lại tiềm năng to lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới. Các hợp chất này thể hiện nhiều hoạt tính sinh học hứa hẹn, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng ung thư và kháng virus. Sự kết hợp của hai khung cấu trúc quan trọng này mở ra cánh cửa cho việc thiết kế và tổng hợp các phân tử có hoạt tính cao và độ chọn lọc tốt. Nghiên cứu tài liệu cho thấy các hợp chất diaryl ether có nhiều ứng dụng trong y học. Các nhà khoa học đã nghiên cứu tổng hợp diaryl ether pyrimidine có tác dụng điều trị các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng thuốc, điều trị bệnh lao, động kinh, ức chế hình thành cholesterol. Đặc biệt, các dẫn xuất amide có chứa diaryl ether còn có khả năng ức chế sự tăng trưởng khối u, kháng khuẩn, chống đông máu.

1.1. Cấu trúc và tính chất đặc trưng của Diaryl Ether Pyrimidine

Cấu trúc của diaryl ether pyrimidine bao gồm một nguyên tử oxy liên kết với hai vòng aryl, trong đó một vòng chứa khung pyrimidine. Sự kết hợp này tạo ra một phân tử có tính chất hóa học và vật lý độc đáo. Tính chất vật lý của hợp chất này phụ thuộc vào các nhóm thế trên vòng aryl và vòng pyrimidine. Tính chất hóa học của diaryl ether pyrimidine cho phép chúng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, mở ra khả năng điều chỉnh cấu trúc và hoạt tính sinh học. Độ ổn định hóa học của liên kết ether cũng là một yếu tố quan trọng cần xem xét trong quá trình tổng hợp hữu cơ.

1.2. Vai trò của vòng Pyrimidine trong hoạt tính sinh học

Vòng pyrimidine là một khung cấu trúc quan trọng trong nhiều phân tử sinh học, bao gồm các base nitơ trong DNA và RNA. Vòng pyrimidine có khả năng tham gia vào các tương tác hydro và các tương tác van der Waals, đóng vai trò quan trọng trong việc xác định hoạt tính sinh học của các hợp chất. Các dẫn xuất pyrimidine đã được chứng minh là có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng kháng khuẩn, kháng ung thư và kháng virus. Do đó, việc tích hợp vòng pyrimidine vào cấu trúc diaryl ether có thể tăng cường hoạt tính sinh học của hợp chất.

II. Thách Thức Tổng Hợp Diaryl Ether Pyrimidine Giải pháp

Việc tổng hợp diaryl ether pyrimidine không phải là một nhiệm vụ đơn giản. Một trong những thách thức lớn nhất là việc tạo liên kết ether giữa hai vòng aryl. Các phương pháp tổng hợp diaryl ether truyền thống thường đòi hỏi điều kiện khắc nghiệt, như nhiệt độ cao và sử dụng các chất xúc tác độc hại. Ngoài ra, việc điều chỉnh các nhóm thế trên vòng aryl và vòng pyrimidine cũng có thể gặp nhiều khó khăn. Bài báo cho thấy để thực hiện được đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải nâng cao kĩ năng tự tiến hành các quá trình thực nghiệm trong phòng thí nghiệm để tổng hợp các hợp chất amide có chứa diaryl ether mang dị vòng pyrimidine. Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiệu quả và thân thiện với môi trường là vô cùng quan trọng.

2.1. Các phương pháp tổng hợp Diaryl Ether truyền thống Ullmann Williamson

Các phương pháp tổng hợp diaryl ether truyền thống, như phản ứng Ullmann và phản ứng Williamson, có những hạn chế nhất định. Phản ứng Ullmann thường đòi hỏi nhiệt độ cao và sử dụng các chất xúc tác đồng (copper) độc hại. Phản ứng Williamson có thể gặp khó khăn trong việc tạo liên kết ether giữa hai vòng aryl có cấu trúc phức tạp. Do đó, cần phải phát triển các phương pháp tổng hợp diaryl ether mới, hiệu quả hơn và thân thiện với môi trường hơn. Thời gian đầu, các diaryl ether được tổng hợp bằng phản ứng Ullmannn giữa phenol với aryl halide xúc tác bởi một lượng lớn đồng (copper) trong dung môi phân cực (pyridine hoặc DMF) ở nhiệt độ cao khoảng 125 °C đến 300 °C.

2.2. Ứng dụng phản ứng Buchwald Hartwig trong tổng hợp Diaryl Ether Pyrimidine

Phản ứng Buchwald-Hartwig là một phương pháp hiệu quả để tạo liên kết C-O giữa hai vòng aryl. Phản ứng này sử dụng các chất xúc tác palladium và các phối tử photphine để thúc đẩy quá trình tạo liên kết. Phản ứng Buchwald-Hartwig có thể được sử dụng để tổng hợp diaryl ether pyrimidine với độ chọn lọc cao và hiệu suất tốt. Một số dẫn xuất pyrimidine 2,4,5- thế đã được tổng hợp và đánh giá khả năng ức chế dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan BEL-7402 ở người. Lam [21], Chan [22] và Evan [23] đã có những bước tiền quan trọng trong việc tổng hợp diaryl ether từ arylboronic acid và phenol (Sơ đồ 1.

III. Hướng Dẫn Tổng Hợp Amide Diaryl Ether Pyrimidine Chi tiết

Để tổng hợp amide diaryl ether pyrimidine, cần thực hiện một số bước chính. Đầu tiên, cần tổng hợp diaryl ether bằng một trong các phương pháp đã nêu trên. Tiếp theo, cần gắn một nhóm amide vào diaryl ether. Cuối cùng, cần gắn vòng pyrimidine vào cấu trúc. Các bước này có thể được thực hiện theo nhiều cách khác nhau, tùy thuộc vào cấu trúc mong muốn của hợp chất. Các chất amide mới có chứa điaryether mang vòng pyrimidine được tổng hợp thông qua phản ứng ghép cặp amide. Đề tài là cơ hội cho sinh viên nâng cao kĩ năng tự tiến hành các quá trình thực nghiệm trong phòng thí nghiệm.

3.1. Ghép cặp Amide vào Diaryl Ether Phương pháp và kỹ thuật

Ghép cặp amide là một bước quan trọng trong việc tổng hợp amide diaryl ether pyrimidine. Có nhiều phương pháp khác nhau để thực hiện ghép cặp amide, bao gồm sử dụng các chất hoạt hóa như DCC, EDC và HATU. Việc lựa chọn phương pháp ghép cặp amide phù hợp phụ thuộc vào cấu trúc của các chất phản ứng và điều kiện phản ứng. Quá trình này diễn ra nhanh chóng và có tính chọn lọc. Yu Guo và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp đơn giản các amide sơ cáp và thứ cấp thông qua quá trình amide hoá trực tiếp ester với sodium amidoborane (NaNHRBH;, R = H, Me) (Sơ đồ 1.10) ở nhiệt độ phòng mà không sử dụng chất xúc tác.

3.2. Gắn vòng Pyrimidine Các phản ứng quan trọng cần lưu ý

Việc gắn vòng pyrimidine vào cấu trúc amide diaryl ether có thể được thực hiện bằng nhiều phản ứng khác nhau, bao gồm phản ứng Suzuki, phản ứng Heck và phản ứng Sonogashira. Việc lựa chọn phản ứng phù hợp phụ thuộc vào vị trí mong muốn của vòng pyrimidine trên cấu trúc và điều kiện phản ứng. Pyrimidine có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau, một trong số đó là phản ứng Biginelli. Phản ứng Biginelli là phản ứng nhiều thành phần giữa ethyl acetoacetate, aldehyde aryl và urea. Sản phẩm của phản ứng là 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one (Sơ đỗ 1.4) được xem là một trung gian quan trọng trong tổng hợp di vòng pyrimidine.

IV. Hoạt Tính Sinh Học của Diaryl Ether Pyrimidine Khám phá

Diaryl ether pyrimidine thể hiện nhiều hoạt tính sinh học hứa hẹn. Một số hợp chất đã được chứng minh là có khả năng kháng khuẩn, kháng ung thư và kháng virus. Hoạt tính sinh học của diaryl ether pyrimidine phụ thuộc vào cấu trúc của hợp chất và các nhóm thế trên vòng aryl và vòng pyrimidine. Việc nghiên cứu hoạt tính sinh học của diaryl ether pyrimidine là rất quan trọng để phát triển các loại thuốc mới. Các dẫn xuất pyrimidine chứa nhóm amide thể hiện hoạt tính kháng nấm in vitro của chúng chống lại Botryosphaeria dothidea (B. dothidea), Phomopsis sp., và Botrytis cinereal (B. cinereal)

4.1. Tiềm năng kháng khuẩn của Diaryl Ether Pyrimidine

Nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng thuốc là một vấn đề sức khỏe toàn cầu. Diaryl ether pyrimidine đã được chứng minh là có khả năng kháng khuẩn chống lại một số loại vi khuẩn đa kháng thuốc. Điều này cho thấy diaryl ether pyrimidine có thể là một nguồn tiềm năng để phát triển các loại thuốc kháng khuẩn mới. Các loại thuốc kháng khuẩn tiềm năng có chứa dị vòng pyrimidine đang được phát triển nhằm cung cấp một giải pháp thay thế cho điều trị lâm sàng các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc.

4.2. Ứng dụng Diaryl Ether Pyrimidine trong điều trị ung thư

Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới. Diaryl ether pyrimidine đã được chứng minh là có khả năng ức chế sự phát triển của một số loại tế bào ung thư. Điều này cho thấy diaryl ether pyrimidine có thể là một nguồn tiềm năng để phát triển các loại thuốc chống ung thư mới. Các hợp chất amide 10 mang diaryl ether này cho thấy hoạt tính chống tăng sinh rất tốt đối với các tế bào ung thư vú và gan. Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở phụ nữ trên toàn thế giới.

V. Nghiên Cứu Cấu Trúc Diaryl Ether Pyrimidine Phương pháp Kết quả

Nghiên cứu cấu trúc của diaryl ether pyrimidine là rất quan trọng để hiểu rõ hoạt tính sinh học của chúng. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc, như nhiễu xạ tia X và cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), có thể được sử dụng để xác định cấu trúc ba chiều của diaryl ether pyrimidine. Thông tin này có thể được sử dụng để thiết kế các hợp chất có hoạt tính sinh học tốt hơn. Thông qua phản ứng đa thành phần Biginelli đã tạo ra được một loạt các dẫn xuất dihydropyrazolo[3.4- đ]pyrimidine mới mang aphenothiazine và các dẫn xuất này đều được sàng lọc kháng khuẩn. Kết quả có một hợp chất (Hình 1.7) có hoạt tính rõ rệt nhất chống lại Mycobacteriu tuberculosis với nòng độ ức chế tôi thiểu là 0.02 pg/mL, mạnh hơn isoniazid - thuốc chống lao dầu tiên.

5.1. Ứng dụng NMR trong xác định cấu trúc Diaryl Ether Pyrimidine

Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là một phương pháp mạnh mẽ để xác định cấu trúc của các phân tử hữu cơ. NMR có thể được sử dụng để xác định các nguyên tử nào liên kết với nhau, cũng như khoảng cách giữa các nguyên tử. Thông tin này có thể được sử dụng để xác định cấu trúc ba chiều của diaryl ether pyrimidine. Với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý như điều trị bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn đa kháng thuốc; điều trị bệnh lao.

5.2. Phương pháp nhiễu xạ tia X Độ chính xác và ứng dụng

Nhiễu xạ tia X là một phương pháp khác để xác định cấu trúc của các phân tử hữu cơ. Phương pháp này sử dụng tia X để chiếu vào một tinh thể của hợp chất, và sau đó phân tích các tia X bị nhiễu xạ. Thông tin này có thể được sử dụng để xác định vị trí của tất cả các nguyên tử trong tinh thể. Dữ liệu phô của các hợp chất PT1-3, PT4-6, PT7-8 đã được liệt kê trong bảng 3.

VI. Diaryl Ether Pyrimidine Triển vọng Hướng nghiên cứu mới

Diaryl ether pyrimidine là một lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn. Với cấu trúc độc đáo và hoạt tính sinh học đa dạng, chúng có thể là một nguồn tiềm năng để phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn, nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học và tiến hành thử nghiệm lâm sàng. Cần phát triển các thuốc chống ung thư hiệu quả và an toàn về mặt được lý để điều trị ung thư vú. Các hợp chất mới có chứa diaryl ether mang vòng pyrimidine.

6.1. Phát triển các phương pháp tổng hợp Diaryl Ether Pyrimidine hiệu quả

Việc phát triển các phương pháp tổng hợp diaryl ether pyrimidine hiệu quả là rất quan trọng để sản xuất các hợp chất này với số lượng lớn. Các phương pháp tổng hợp mới nên tập trung vào việc sử dụng các chất xúc tác thân thiện với môi trường và giảm thiểu lượng chất thải. Các hợp chất có chứa liên kết amide có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học, nông nghiệp cũng như đời sống. Đặc biệt, các dan xuất amide có chứa diaryl ether còn có khả năng ức chế sự tăng trưởng khối u, kháng khuẩn, chống đông máu.

6.2. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động và độc tính

Việc nghiên cứu sâu hơn về cơ chế hoạt động và độc tính của diaryl ether pyrimidine là rất quan trọng để đảm bảo an toàn khi sử dụng chúng làm thuốc. Các nghiên cứu này nên tập trung vào việc xác định các mục tiêu phân tử của diaryl ether pyrimidine và tác động của chúng lên các tế bào và cơ quan khác nhau trong cơ thể. Thông qua các nghiên cứu lý thuyết, có thể nhận thấy các hợp chất amide có chứa diaryl ether mang vòng pyrimidine còn khá mới lạ và ít công trình nghiên cứu liên quan.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Khung cấu trúc diaryl ether ($Ar\text{-}O\text{-}Ar$) hiện diện phổ biến trong nhiều hợp chất tự nhiên và hoạt chất có dược tính cao như kháng sinh vancomycin, hormone tuyến giáp (thyroxine), cũng như các hoạt chất chống ung thư, kháng lao và diệt khuẩn đa kháng thuốc. Song song đó, liên kết amide đóng vai trò cốt lõi trong hóa dược và sinh học phân tử, xuất hiện trong các loại thuốc hạ huyết áp (aliskiren), thuốc gây tê (ropivacain), thuốc ức chế virus HIV-1 (raltegravir) và các tác nhân kháng tế bào ung thư. Ngoài ra, dị vòng pyrimidine là một trong những hệ dị vòng sáu cạnh được quan tâm nghiên cứu nhờ hoạt tính sinh học phong phú, bao gồm khả năng ức chế tế bào ung thư biểu mô gan (BEL-7402), ung thư vú (MCF-7), chống lại vi khuẩn kháng thuốc (MRSA, MRSE) và kháng khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis).

Nhận thấy các cấu trúc lai tích hợp đồng thời khung diaryl ether, dị vòng pyrimidine và cầu nối amide còn ít được công bố, đề tài "Nghiên cứu hợp chất diaryl ether mang vòng pyrimidine" (với tên chi tiết trong nội dung là "Tổng hợp một số dẫn xuất amide mới có chứa diarylether mang vòng pyrimidine") được thực hiện nhằm định hướng tạo ra các phân tử lai có hoạt tính sinh học tiềm năng.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể:

1. Tổng hợp thành công hợp chất trung gian diaryl ether có tên 3-methoxy-4-(pyrimidin-2-yloxy)benzoic acid ($K_1$) thông qua phản ứng thế ái nhân thơm ($S_NAr$) giữa vanillic acid và 2-chloropyrimidine.
2. Tổng hợp dãy 8 dẫn xuất amide mới ($PT_1$ đến $PT_8$) thông qua phản ứng ghép cặp amide giữa hợp chất trung gian $K_1$ với các amine thơm và amine dị vòng.
3. Xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$) và phổ khối lượng phân giải cao (HRMS).
4. Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn in vitro của các dẫn xuất amide đã tổng hợp.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Hợp chất diaryl ether chứa dị vòng pyrimidine $K_1$, dãy 8 dẫn xuất amide ($PT_1$ - $PT_8$) và phản ứng ghép cặp tạo liên kết amide.
• Phạm vi nghiên cứu: Thực nghiệm tổng hợp hữu cơ, tinh chế bằng sắc ký cột/kết tinh lại, phân tích dữ liệu phổ tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ M305 (Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh) và đánh giá sơ bộ hoạt tính kháng khuẩn tại Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP. Hồ Chí Minh trong năm học 2023 - 2024.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Nghiên cứu vận dụng lý thuyết tổng hợp hữu cơ hiện đại về phản ứng tạo liên kết ether bất đối xứng và phản ứng ghép cặp tạo liên kết peptide/amide:

• Phản ứng thế ái nhân thơm ($S_NAr$): Sử dụng tương tác giữa dẫn xuất phenol hoạt hóa (vanillic acid) và dị vòng khuyết electron (2-chloropyrimidine) trong môi trường base vô cơ ($K_2CO_3$) và dung môi phân cực không proton (DMSO) ở nhiệt độ cao.
• Phản ứng ghép cặp amide hóa: Hoạt hóa nhóm carboxylic acid tự do trên hợp chất $K_1$ bằng tác nhân ghép cặp uronium $O\text{-(Benzotriazol-1-yl)-}N,N,N',N'\text{-tetramethyluronium tetrafluoroborate}$ (TBTU) kết hợp base hữu cơ triethylamine ($Et_3N$) trong dung môi $N,N\text{-dimethylformamide}$ (DMF), tạo điều kiện cho phản ứng ái nhân của nhóm amine xảy ra êm dịu ở $90\ ^\circ\text{C}$.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và thu thập dữ liệu cấu trúc:

• Phương pháp tổng hợp và tinh chế: Phản ứng được kiểm tra tiến trình bằng sắc ký lớp mỏng (TLC). Sản phẩm được phân lập bằng phương pháp chiết lỏng - lỏng, làm khan bằng $Na_2SO_4$, cô quay loại dung môi và tinh chế bằng sắc ký cột silica gel hoặc kết tinh lại trong dung môi thích hợp.
• Phương pháp xác định cấu trúc:
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ (500 MHz) và $^{13}\text{C-NMR}$ (125 MHz) đo trên máy Bruker Avance III, sử dụng dung môi $DMSO\text{-}d_6$ tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội.
  • Phổ khối lượng phân giải cao (HRMS) ghi trên hệ thống LCMS-IT-TOP (Shimadzu) bằng phương pháp ion hóa phun bụi điện tử (ESI) tại Viện Kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh.
  • Tra cứu cấu trúc mới trên cơ sở dữ liệu hóa học chuyên ngành SciFinder.
• Phương pháp thử nghiệm sinh học: Đánh giá hoạt tính kháng khuẩn in vitro của các dẫn xuất thu được trên các chủng vi sinh vật thử nghiệm.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa các tư liệu nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến 3 mảng kiến thức nền tảng:

• Hợp chất diaryl ether: Tổng quan về nguồn gốc tự nhiên, vai trò sinh học (chống sốt rét, ung thư, ức chế enzyme carbonic anhydrase hCA I và II) và các phương pháp tổng hợp từ phản ứng Ullmann cổ điển (xúc tác đồng ở $125 - 300\ ^\circ\text{C}$) đến các cải tiến O-aryl hóa hiện đại sử dụng phối tử picolinic acid hoặc xúc tác muối đồng/boronic acid của Evans, Chan và Lam.
• Hợp chất dị vòng pyrimidine: Trình bày hoạt tính kháng virus HIV-1, chống nấm, kháng khuẩn chống lại các chủng kháng thuốc như MRSA, MRSE, hoạt tính kháng lao của các dẫn xuất pyrimidine và dihydropyrazolopyrimidine qua phản ứng đa thành phần Biginelli, cùng các xu hướng tổng hợp xanh sử dụng chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng (RTILs như DIPEAc).
• Tổng hợp các hợp chất amide: Giới thiệu các phương pháp hình thành liên kết amide kinh điển (từ acyl chloride, anhydride acid, ester) và các phương pháp hiện đại (xúc tác enzyme CALB, nitrile hydratase NHase, xúc tác cobalt carbonyl dưới ánh sáng, hoặc sử dụng tác nhân ghép cặp peptide TBTU).

Chương 2: Thực nghiệm

Chương thực nghiệm mô tả chi tiết nguồn gốc hóa chất, thiết bị đo đạc và quy trình tổng hợp từng chất:

• Tổng hợp trung gian $K_1$ (3-methoxy-4-(pyrimidin-2-yloxy)benzoic acid): Hòa tan vanillic acid (504 mg, 3 mmol, 1.0 eq) trong 3 mL DMSO, khuấy từ ở nhiệt độ phòng đến khi hỗn hợp chuyển sang màu xanh rêu. Thêm 2-chloropyrimidine (678 mg, 6 mmol, 2.0 eq) và $K_2CO_3$, khuấy ở $120\ ^\circ\text{C}$ trong 20 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được pha loãng bằng 300 mL nước, chiết với ethyl acetate để loại tạp chất kém phân cực, acid hóa pha nước bằng dung dịch $HCl$ đậm đặc rồi chiết lấy sản phẩm bằng dichloromethane (DCM, $30\text{ mL} \times 5$). Tinh chế bằng cách kết tinh lại trong ethanol, thu được 656 mg sản phẩm $K_1$ (hiệu suất 89%).
• Quy trình tổng hợp dãy amide $PT_1$ đến $PT_8$: Hỗn hợp gồm $K_1$ (49.0 mg, 1.0 eq), dẫn xuất amine tương ứng (1.0 eq) và 1 mL DMF được khuấy 15 phút ở nhiệt độ phòng; sau đó bổ sung tác nhân TBTU và $Et_3N$ (0.2 mL), nâng nhiệt độ lên $90\ ^\circ\text{C}$ và khuấy trong 2 giờ. Sau khi xử lý chiết loại dung môi và DMF bằng nước, sản phẩm thô được tinh chế qua cột sắc ký silica gel với các hệ dung môi giải ly chuyên biệt.

Mã hợp chất	Tác nhân amine phản ứng	Tỷ lệ dung môi giải ly sắc ký cột	Khối lượng thu được (mg)	Hiệu suất (%)
$PT_1$	4-Chloroaniline	DCM : Ethanol = 5 : 0.02	—	64%
$PT_2$	2-Chloroaniline	n-Hexane : DCM = 1 : 9	—	32%
$PT_3$	3-Chloroaniline	n-Hexane : DCM = 1 : 7	11.3 mg	16%
$PT_4$	Aniline	DCM : Ethanol = 7 : 0.02	38.3 mg	60%
$PT_5$	3-Bromoaniline	DCM : Ethanol = 7 : 0.02	24.0 mg	30%
$PT_6$	4-Bromoaniline	DCM : Ethanol = 7 : 0.02	20.2 mg	25%
$PT_7$	4-Fluoroaniline	n-Hexane : Ethyl Acetate = 1 : 1	33.0 mg	49%
$PT_8$	Pyridin-2-amine	DCM : Ethanol = 7 : 0.02	22.0 mg	34%

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 tập trung phân tích cơ chế phản ứng, dữ liệu phổ học và kết quả kiểm tra sinh học:

• Cơ chế phản ứng tạo $K_1$ và $PT_1\text{-}PT_8$: Phản ứng tạo $K_1$ diễn ra theo cơ chế $S_NAr$, trong đó ion phenolate sinh ra từ vanillic acid tấn công vào vị trí C-2 thiếu hụt electron của vòng pyrimidine, loại nhóm xuất $Cl^-$. Trong phản ứng tổng hợp amide, $K_1$ phản ứng với TBTU dưới sự hỗ trợ của $Et_3N$ tạo thành phức hoạt hóa ester benzotriazole trung gian, sau đó phân tử amine tấn công ái nhân vào carbon carbonyl để hình thành liên kết amide bền vững.
• Biện luận phổ xác định cấu trúc:
  • Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của $PT_1$, xuất hiện mũi đơn đặc trưng của proton nhóm amide ($-NH\text{-}$) tại độ dịch chuyển hóa học $\delta = 10.38\text{ ppm}$ (1H, s), chứng minh liên kết amide đã hình thành. Nhóm methoxy ($-OCH_3$) cho mũi đơn tại $\delta = 3.78\text{ ppm}$ (3H, s). Tín hiệu các proton trên vòng pyrimidine xuất hiện tại vùng từ trường thấp $\delta = 8.65\text{ ppm}$. Các proton trên khung thơm vanillic thể hiện rõ: proton $H_1$ cho mũi doublet tại $\delta = 7.65\text{ ppm}$ ($J = 2.0\text{ Hz}$); proton $H_2$ cho mũi doublet of doublets tại $\delta = 7.61\text{ ppm}$ ($J = 8.0\text{ Hz}$); proton $H_3$ cho mũi doublet tại $\delta = 7.36\text{ ppm}$ ($J = 8.0\text{ Hz}$).
  • Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ của $PT_1$ xuất hiện đầy đủ 15 tín hiệu carbon, trong đó có tín hiệu carbon carbonyl amide tại $\delta = 165.2\text{ ppm}$.
  • Phổ HRMS của $PT_1$ cho pic ion cộng kết $[M+Na]^+$ tại giá trị $m/z = 378.0622$ (tính toán lý thuyết cho $[C_{18}H_{14}N_3O_3ClNa]^+$ là 378.0616), hoàn toàn trùng khớp với công thức phân tử dự kiến.
  • Các hợp chất $PT_2$ đến $PT_8$ đều được biện luận cấu trúc tương tự, cho các giá trị HRMS ion hóa dạng $[M+H]^+$ hoặc $[M+Na]^+$ khớp với tính toán lý thuyết.
• Đánh giá hoạt tính sinh học: Kết quả thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn của 8 hợp chất tại Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM cho thấy các chất $PT_1\text{-}PT_8$ không thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đối với các chủng vi sinh vật được khảo nghiệm.

Chương 4: Kết luận - Kiến nghị

Tóm tắt các kết quả đạt được về mặt thực nghiệm tổng hợp, khẳng định tính mới của 8 dẫn xuất qua tra cứu SciFinder và đề xuất các định hướng nghiên cứu tiếp theo nhằm hoàn thiện quy trình và mở rộng phạm vi thử nghiệm sinh học.

---

Kết quả và đóng góp

• Kết quả tổng hợp thực nghiệm:
  • Đã tổng hợp thành công hợp chất trung gian diaryl ether $K_1$ với hiệu suất cao đạt 89% (656 mg) từ phản ứng giữa vanillic acid và 2-chloropyrimidine.
  • Đã thực hiện thành công phản ứng ghép cặp amide bằng tác nhân TBTU, điều chế và tinh chế hoàn chỉnh 8 dẫn xuất amide mới ($PT_1$ đến $PT_8$) với hiệu suất dao động từ 16% đến 64%. Trong đó, dẫn xuất $PT_1$ (gắn nhóm 4-chloroaniline) đạt hiệu suất cao nhất (64%), tiếp đến là $PT_4$ (aniline, 60%) và $PT_7$ (4-fluoroaniline, 49%).
• Đóng góp khoa học:
  • Kết quả tra cứu trên cơ sở dữ liệu chuyên ngành SciFinder xác nhận cả 8 hợp chất amide ($PT_1$ - $PT_8$) đều là các cấu trúc hóa học mới, chưa từng được tổng hợp hay công bố trước đó trong tài liệu khoa học.
  • Cung cấp dữ liệu phổ nghiệm chi tiết ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HRMS) của 8 chất mới, bổ sung dữ liệu thực nghiệm cho lĩnh vực hóa học các hợp chất dị vòng và dẫn xuất diaryl ether.
  • Đã bước đầu đánh giá hoạt tính kháng khuẩn in vitro của toàn bộ dãy chất tổng hợp được.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận đã thẳng thắn chỉ ra các hạn chế và đề xuất các hướng mở rộng:

• Hạn chế:
  • Hiệu suất tổng hợp của một số dẫn xuất còn ở mức thấp (như $PT_3$ chỉ đạt 16%, $PT_6$ đạt 25%), do điều kiện phản ứng chưa được tối ưu hóa riêng biệt cho từng loại amine có hiệu ứng lập thể hoặc điện tử khác nhau.
  • Toàn bộ 8 hợp chất tổng hợp chưa thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trong thử nghiệm sơ bộ.
• Hướng nghiên cứu tiếp theo:
  • Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng ghép cặp amide (nhiệt độ, tỷ lệ tác nhân TBTU/base, thời gian phản ứng, dung môi) để nâng cao hiệu suất phản ứng.
  • Mở rộng phản ứng ghép cặp với các cấu tử amine đa dạng khác nhằm tạo thêm các dẫn xuất mới mang tiềm năng dược tính cao hơn.
  • Khảo sát mở rộng các hoạt tính sinh học khác như kháng viêm, kháng nấm và thử nghiệm khả năng gây độc tế bào (kháng ung thư) trên các dòng tế bào ung thư khác nhau.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho:

• Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học khi thực hiện các đề tài liên quan đến tổng hợp diaryl ether, dị vòng pyrimidine hoặc phản ứng ghép cặp tạo liên kết amide bằng tác nhân TBTU.
• Cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết về phản ứng thế ái nhân thơm $S_NAr$ trên dị vòng chloro-pyrimidine, kỹ thuật xử lý phân lập sản phẩm acid hữu cơ bằng chiết thay đổi pH, và điều kiện chạy sắc ký cột tinh chế các hợp chất hữu cơ phân cực.
• Cung cấp bộ dữ liệu quy kết phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C}$) và khối phổ phân giải cao chuẩn xác của dãy hợp chất diaryl ether mang dị vòng pyrimidine.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Hợp chất trung gian $K_1$ được tổng hợp từ những tiền chất nào và đạt hiệu suất bao nhiêu?
Hợp chất $K_1$ (3-methoxy-4-(pyrimidin-2-yloxy)benzoic acid) được tổng hợp từ phản ứng $S_NAr$ giữa vanillic acid (504 mg, 3 mmol, 1.0 eq) và 2-chloropyrimidine (678 mg, 6 mmol, 2.0 eq) với xúc tác $K_2CO_3$ trong dung môi DMSO ở $120\ ^\circ\text{C}$ trong 20 giờ, đạt hiệu suất 89% (khối lượng thu được 656 mg).

2. Tác nhân nào được sử dụng để hoạt hóa phản ứng ghép cặp tạo liên kết amide cho dãy chất $PT_1\text{-}PT_8$?
Phản ứng ghép cặp amide sử dụng tác nhân ghép cặp uronium là TBTU ($O\text{-(Benzotriazol-1-yl)-}N,N,N',N'\text{-tetramethyluronium tetrafluoroborate}$) cùng base triethylamine ($Et_3N$) trong dung môi DMF ở nhiệt độ $90\ ^\circ\text{C}$ trong thời gian 2 giờ.

3. Trong số các dẫn xuất amide được tổng hợp, hợp chất nào đạt hiệu suất cao nhất và thấp nhất?
Hợp chất đạt hiệu suất cao nhất là $PT_1$ (mang nhóm thế 4-chloroaniline) với hiệu suất 64%. Hợp chất có hiệu suất thấp nhất là $PT_3$ (mang nhóm thế 3-chloroaniline) với hiệu suất 16% (thu được 11.3 mg).

4. Dấu hiệu đặc trưng nào trên phổ $^1\text{H-NMR}$ chứng minh liên kết amide của hợp chất $PT_1$ đã được hình thành?
Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của $PT_1$, sự xuất hiện của mũi đơn (singlet) có cường độ 1H tại độ dịch chuyển hóa học $\delta = 10.38\text{ ppm}$ tương ứng với proton của liên kết amide ($-NH\text{-CO-}$), cùng sự có mặt của carbon carbonyl amide tại $\delta = 165.2\text{ ppm}$ trên phổ $^{13}\text{C-NMR}$.

5. Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất $PT_1$ đến $PT_8$ như thế nào?
Toàn bộ 8 dẫn xuất amide ($PT_1\text{-}PT_8$) đã được gửi thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn tại Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM, và kết quả ghi nhận các hợp chất này không thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đối với các chủng vi sinh vật được thử nghiệm.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của nhóm tác giả tại Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh đã hoàn thành xuất sắc mục tiêu tổng hợp thành công hợp chất diaryl ether trung gian $K_1$ với hiệu suất 89% và dãy 8 dẫn xuất amide mới chứa dị vòng pyrimidine ($PT_1\text{-}PT_8$) bằng tác nhân ghép cặp TBTU. Cấu trúc của tất cả các sản phẩm đều được xác định rõ ràng, chuẩn xác thông qua các phương pháp phổ nghiệm $^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HRMS, đồng thời tính mới của cả 8 phân tử đã được xác thực qua cơ sở dữ liệu SciFinder. Mặc dù các hợp chất chưa thể hiện hoạt tính kháng khuẩn trong thử nghiệm sơ bộ, công trình đã đóng góp dữ liệu thực nghiệm giá trị cho hóa học tổng hợp hữu cơ và đặt nền tảng cho các nghiên cứu tối ưu hóa quy trình cũng như mở rộng đánh giá các hoạt tính sinh học khác trong tương lai.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG I: TONG QUAN 1.1 Các hợp chat diaryl ether Diary! ether (Ar-O-Ar) là hợp chất có ứng dụng nhiều trong y học. Khung sườn này xuất hiện trong nhiều hợp chất tự nhiên và những hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Ngoài ra diary! ether là thành phan cơ bản của được phẩm và hóa chất nông nghiệp tùy theo mục tiêu sinh học khác nhau. Các dẫn xuất diaryl ether nay có đặc tính sinh học phong phú như chồng ung thư, chống sốt rét, điệt cỏ, diệt nắm, diệt côn trùng, làm thuốc kháng sinh.

[1,2] Suy tuyến giáp là bệnh phô biến trên thé giới và Việt Nam. người bệnh buộc phải sử dụng thuốc hằng ngày. Do vậy, nhu cầu sử dụng hormone tuyến giáp (Hình 1.1) ngày càng tăng nhưng chưa có đơn vị nào sản xuất nguyên liệu này. Chính vì vậy, nhóm nghiên cứu thuộc bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội đã đưa ra phương pháp mới tạo cấu trúc diaryl ether dé tông hợp hormone tuyến giáp từ L-tyrosine.

[3] | ONa sS O A NH, | Hinh 1.1 Hormone tuyén giap Ngoài ra liên kết diary] ether còn xuất hiện trong các loại được phẩm quan trọng và có hoạt tính sinh học tiềm năng [4-7]. Trong công nghiệp chúng còn được ứng dụng dé sản xuất một loại nhựa déo khá pho biến ở thị trường [8-9]. Trong nông nghiệp, diaryl ether còn được ứng dụng dé sản xuất thuốc thuốc diệt cỏ dai (Hình 1. Ngoài ra liên kết diaryl ether còn có mặt trong các sản phẩm tự nhiên mang hoạt tính sinh học cao, chăng hạn như ở động vật có vú chúng ton tại trong hormone thyroxine [13] và nó còn có ở dòng kháng sinh vancomycin (Hình 1.

,N CF CO me c Ny Ag a ie] = cl Mo N » =n Uc ch4 KOR CFR anatagonist ° Ằ. poe wortMe ~~ ` z OCF, 0. 9 x Ag? Nam No i / OMe AMG 458: Ức chế tế bào ưng thư ABT-518: Uc chứ tế bảo ung thy Hình 1. Một số diaryl ether có hoạt tính sinh học Thời gian dau, các diaryl ether được tông hợp băng phản ứng Ullmannn [15] giữa phenol với aryl halide xúc tác bởi một lượng lớn đồng (copper) trong dung môi phân cực (pyridine hoặc DMF) ở nhiệt độ cao khoảng 125 °C đến 300 °C.

Tuy nhiên, các điều kiện này lại không phù hợp dé phan ứng tông hợp những phân tử có cấu trúc phức tạp hơn. [16-20] Lam [21], Chan [22] và Evan [23] đã có những bước tiền quan trọng trong việc tông hợp diaryl ether từ arylboronic acid và phenol (Sơ đỏ 1. Day là một bước tiễn quan trọng trong việc tông hợp và ứng dụng trong việc tông hợp diaryl ether một số sản phâm tự nhiên phức tạp. eZ ị OH a (HO);B de | Sis Cu(OAc); R,-— ov sR — z2 `? “Ban > Sơ đồ 1.

Tong hợp diaryl ether xúc tác của Coonan (II) Tại viện công nghệ Massachusetts, Debabrata Maiti và Stephen L. đã thực hiện quá trình O-aryl hóa phenol sử dụng xúc tác copper trong DMSO/K2CO; và sử dụng picolinic acid làm phối tử cho copper (Sơ đồ 1. Ưu điểm của phương pháp này là cho phép sử dụng nhiều nhóm chức khác nhau và có hiệu quả trong việc tông hợp các diaryl ether va ether dị vòng. [24] Ty OH Cul, DMSO, KạPO oO.

RÍ— Ï tax — P05 NS XSuy s \ Nˆ“CO;H ` Sơ đồ 1. Aryl hóa phenol được xúc tác bằng copper Trong cơ thé người, enzyme carbonic anhydrase (CA) xúc tác thuận nghịch quá trình hydrate hóa carbon dioxide và dehydrate hóa carbonic acid. Các diaryl ether được tổng hợp bởi Özbey có tác dụng ức chế enzyme hCAI và II (enzyme xúc tác phản ứng tạo ion hydrogen và bicarbonate từ carbon dioxide và nước) cao hơn acetazolamide (AZA; thuốc được sử dụng điều trị tăng nhãn áp, động kinh, say độ cao,. nhưng đem lại nhiều tác dung phụ cho con người) (Sơ 46 1.

| a | a ~ o OW ^o ZZ (aw “ fs Cul, OPA Ow RTs + Se €s;CO;, DMSO 120 °C, 18h xo ° On lo) | xo On, Sơ đồ 1. Tông hợp một số diary] ether có tác dụng ức chế enzyme hCA I và H 1.2 Các hợp chat pyrimidine và dẫn xuất Các hợp chất dị vòng là một trong những nhóm các hợp chất hữu cơ được sử dụng nhiều trong công nghiệp và hóa dược. Chúng được biết đến với các hoạt tính sinh học như kháng viêm, kháng khuẩn, chống ung thư và kháng virus. Nhờ các đặc tính trị liệu tiềm năng này mà các nhà khoa học đã và đang tong hợp một lượng lớn các tác nhần hóa trị liệu mới.

[26] Khi nói đến lĩnh vực tông hợp hữu cơ và hóa được không thê không nhắc đến pyrimidine, vì pyrimidine có phô hoạt tính sình học rất rộng. Một loạt các đẫn xuất pyrimidine 2,4,5- thé đã được tông hợp và đánh giá khả năng ức chế dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan BEL-7402 ở người (Hình 1. Ngoài ra, pyrimidine và dẫn xuất của pyrimidine còn có thé chống lại virus HIV-I (Hình 1. Z I “Ra Này Ri A ~N ⁄ HO Hình 1.

Dan xuất pyrimidine 2,4,5- thé : X Oo, N Í N.~N 7)2 H, Me, H, Me e Et Hình 1. 4-Aminopyrimidine - chat ức chế HIV- I mới Ngoài những hoạt tính nêu trên, vòng pyrimidine mang thiazol có rất nhiều hoạt tính quan trọng. Điền hình như thiazolo[3,2-a]pyrimidine có thê kháng oxy hóa [32], kháng ung thư [33 - 34], kháng u [35 - 36] và ức chế sự nhận serotonin 5-HT:. [37] Một trong những nguyên nhân gây tử vong lâm sàng chính là nhiễm trùng do vi khuân đa kháng thuốc.

Vì thé có nhiều công trình nghiên cứu đã ra đời với mục đích tìm ra được các hợp chất kháng khuẩn mới dé đối phó với tình trạng kháng vi khuẩn. Gan đây nhất các loại thuốc kháng khuẩn tiềm năng có chứa dj vòng pirimidine đang được phát triển nhằm cung cấp một giải pháp thay thế cho điều trị lâm sàng các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc. Ví dụ như hợp chat 1 và 2 (Hình 1.6) với mô tip pyrimidine 2.4,6-trisubstituted đã thê hiện hoạt tính kháng khuẩn lí tưởng có thé chong lại MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) và MRSE (Methicillin-Resistant Staphylococcus epidermidis). [38] I: R=-NH; 2: R= -NHCOCH, Hình 1.

Hợp chất có hoạt tính kháng khuan chồng lai MRSA và MRSE Ngoài nhiễm trùng vi khuẩn đa kháng thuốc, lao cũng là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 2 [39]. Với những nỗ lực không ngừng nghỉ, thông qua phản ứng da thành phan Biginelli đã tạo ra được một loạt các dẫn xuất dihydropyrazolo[3.4- đ]pyrimidine mới mang aphenothiazine và các dẫn xuất này đều được sàng lọc kháng khuẩn. Kết quả có một hợp chất (Hình 1.7) có hoạt tính rõ rệt nhất chống lại Mycobacteriu tuberculosis với nòng độ ức chế tôi thiểu là 0.02 pg/mL, mạnh hơn isoniazid - thuốc chống lao dầu tiên. Hợp chất có hoạt tính chống lao Pyrimidine có thé được tông hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau, một trong số đó là phản ứng Biginelli.

Phản ứng Biginelli là phản ứng nhiều thành phần giữa ethyl acetoacetate, aldehyde aryl và urea. Sản phẩm của phản ứng là 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one (Sơ đỗ 1.4) được xem là một trung gian quan trọng trong tông hợp di vòng pyrimidine. ——~ Etf `Y `NH HạC^NO Sơ đồ 1. Phan ứng tông hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one NỀN L7 ⁄ jo —N Sy ⁄ we ⁄ : % 0 : NZ` Ni (` A là pe S GSK-286 SPR720 TBA-7371 Sơ đồ 1.

Các loại thuốc có khả năng chéng lao. [43] Ngoài ra, pyrimidine còn được tổng hợp từ phan ứng giữa aldehyde thom, ketone và guanidine carbonate với hiệu suất trên 90% (Sơ dé 1. [44] NH ne * ae So * Ar'CHO I ro = .x Cu Solvent free 2 2 Sơ đồ 1. Tổng hợp 2-amine-4,6-diarylpyrimidine Bên cạnh các phương pháp tông hợp trên thì hiện nay các nhà khoa học đang hướng tới các phương pháp xanh, dé thực hiện ở nhiệt độ phòng, thời gian phan ứng ngắn và không cần sử dụng dung môi nhưng vẫn mang lại hiệu suất cao và việc sử dụng chat lỏng ion ở nhiệt độ phòng (RTILs) sẽ giải quyết được những van dé này trong việc tông hợp hợp chất mang vòng pyrimidine.

Đặc biệt là sử dụng DIPEAc (RTILs) làm môi trường xúc tác cho phản ứng tông hợp 4-oxo-6-aryl-2-thioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile (Sơ đồ 1. [45 - 46] |A HO DIPEAc NC * H N `NH; ° Ầ NH ®‘a ———> Sơ đồ 1. Tông hợp 4-oxo-6-aryl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carbonitrile Các dẫn xuất pyrimidine chứa nhóm amide thê hiện hoạt tính kháng nam in vitro của chúng chống lai Botryosphaeria dothidea (B. dothidea), Phomopsis sp., và Botrytis cinereal (B.

cinereal), Tha nghiệm sinh học cho thấy hợp chất 5-bromo-2- fluoro-N-(3-((2-methyl-6-(trifluoromethy])pyrimidin-4-y])oxy)phenyl)benzamide đã được tông hợp theo Sơ đô 1.8 thẻ hiện hoạt tính kháng nắm chống lại Phomopsis sp._ fF RLF Fy NH" HCI_ „ _HỢI A. 3 giai đoạn aS Ig oO F Fe 3 1: CH ONa, C;H.OH Anon ———> NZ G a6 Br Sơ đồ 1. Tông hop dẫn xuất pyrimidine chứa nhóm amide mang hoạt tính kháng nam. Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở phụ nữ trên toàn thé giới.

Hiện nay, liệu pháp điều trị ung thư vú chủ yeu là hóa trị, tuy nhiên, phần lớn các loại thuốc hóa trị liệu này đều có liên quan đến độc tính đối với tế bào bình thường và tình trạng kháng thuốc. Do đó, nhu cầu cấp thiết là phải phát triển các thuốc chống ung thư hiệu quả và an toàn về mặt được lý dé điều trị ung thư vú. Salem cùng cộng sự đã tông hợp được dẫn xuất của pyrimidine-2-thione (Sơ 46 1.9) gây ra qua trình tự hủy của nhóm tế bảo ung thư có ICsp tốt nhất trên các tế bao ung thư vú MCF-7. Tông hợp dẫn xuất pyrimidine-2-thione chống ung thư vú.3 Tông hợp các hợp chất amide Các hợp chất amino acid được biết là có tác dụng tới các hoạt động phức tạp như tương tác protein-protein [49] hoặc các thụ thể kết hợp G-protein gắn peptide [50-51].

Do đó, Le Thanh Thanh và cộng sự đã nghiên cứu tông hợp các hợp chất amide mang diary] ether sử dụng các amino acid tự nhiên [52]. Các hợp chất amide 10 mang diaryl ether này cho thấy hoạt tính chống tang sinh rất tốt đối với các tế bào ung thư vú và gan (Hinh 1. o le) ⁄ Z = / R, cu ÑxyV À COOEt 6,R=Bn 7,R#H Hình 1.3-triazole chứa liên kết amide va điaryl ether Ropivacain (Hình 1.9) là một loại thuốc gây tê amino-amide mới có tác dụng chặn các tác nhân tác động lên kênh Nat. Ropivacain có đặc tính dược học cao, mang lại hiệu quả giảm đau [53].

Việc sử dung ropivacain trong khớp có hiệu quả làm giảm đau sau phẫu thuật, giảm thiểu việc sử dụng thuốc giảm đau toàn than.