CHƯƠNG I: TONG QUAN 1.1 Các hợp chat diaryl ether Diary! ether (Ar-O-Ar) là hợp chất có ứng dụng nhiều trong y học. Khung sườn này xuất hiện trong nhiều hợp chất tự nhiên và những hợp chất có hoạt tính sinh học cao. Ngoài ra diary! ether là thành phan cơ bản của được phẩm và hóa chất nông nghiệp tùy theo mục tiêu sinh học khác nhau. Các dẫn xuất diaryl ether nay có đặc tính sinh học phong phú như chồng ung thư, chống sốt rét, điệt cỏ, diệt nắm, diệt côn trùng, làm thuốc kháng sinh.
[1,2] Suy tuyến giáp là bệnh phô biến trên thé giới và Việt Nam. người bệnh buộc phải sử dụng thuốc hằng ngày. Do vậy, nhu cầu sử dụng hormone tuyến giáp (Hình 1.1) ngày càng tăng nhưng chưa có đơn vị nào sản xuất nguyên liệu này. Chính vì vậy, nhóm nghiên cứu thuộc bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội đã đưa ra phương pháp mới tạo cấu trúc diaryl ether dé tông hợp hormone tuyến giáp từ L-tyrosine.
[3] | ONa sS O A NH, | Hinh 1.1 Hormone tuyén giap Ngoài ra liên kết diary] ether còn xuất hiện trong các loại được phẩm quan trọng và có hoạt tính sinh học tiềm năng [4-7]. Trong công nghiệp chúng còn được ứng dụng dé sản xuất một loại nhựa déo khá pho biến ở thị trường [8-9]. Trong nông nghiệp, diaryl ether còn được ứng dụng dé sản xuất thuốc thuốc diệt cỏ dai (Hình 1. Ngoài ra liên kết diaryl ether còn có mặt trong các sản phẩm tự nhiên mang hoạt tính sinh học cao, chăng hạn như ở động vật có vú chúng ton tại trong hormone thyroxine [13] và nó còn có ở dòng kháng sinh vancomycin (Hình 1.
,N CF CO me c Ny Ag a ie] = cl Mo N » =n Uc ch4 KOR CFR anatagonist ° Ằ. poe wortMe ~~ ` z OCF, 0. 9 x Ag? Nam No i / OMe AMG 458: Ức chế tế bào ưng thư ABT-518: Uc chứ tế bảo ung thy Hình 1. Một số diaryl ether có hoạt tính sinh học Thời gian dau, các diaryl ether được tông hợp băng phản ứng Ullmannn [15] giữa phenol với aryl halide xúc tác bởi một lượng lớn đồng (copper) trong dung môi phân cực (pyridine hoặc DMF) ở nhiệt độ cao khoảng 125 °C đến 300 °C.
Tuy nhiên, các điều kiện này lại không phù hợp dé phan ứng tông hợp những phân tử có cấu trúc phức tạp hơn. [16-20] Lam [21], Chan [22] và Evan [23] đã có những bước tiền quan trọng trong việc tông hợp diaryl ether từ arylboronic acid và phenol (Sơ đỏ 1. Day là một bước tiễn quan trọng trong việc tông hợp và ứng dụng trong việc tông hợp diaryl ether một số sản phâm tự nhiên phức tạp. eZ ị OH a (HO);B de | Sis Cu(OAc); R,-— ov sR — z2 `? “Ban > Sơ đồ 1.
Tong hợp diaryl ether xúc tác của Coonan (II) Tại viện công nghệ Massachusetts, Debabrata Maiti và Stephen L. đã thực hiện quá trình O-aryl hóa phenol sử dụng xúc tác copper trong DMSO/K2CO; và sử dụng picolinic acid làm phối tử cho copper (Sơ đồ 1. Ưu điểm của phương pháp này là cho phép sử dụng nhiều nhóm chức khác nhau và có hiệu quả trong việc tông hợp các diaryl ether va ether dị vòng. [24] Ty OH Cul, DMSO, KạPO oO.
RÍ— Ï tax — P05 NS XSuy s \ Nˆ“CO;H ` Sơ đồ 1. Aryl hóa phenol được xúc tác bằng copper Trong cơ thé người, enzyme carbonic anhydrase (CA) xúc tác thuận nghịch quá trình hydrate hóa carbon dioxide và dehydrate hóa carbonic acid. Các diaryl ether được tổng hợp bởi Özbey có tác dụng ức chế enzyme hCAI và II (enzyme xúc tác phản ứng tạo ion hydrogen và bicarbonate từ carbon dioxide và nước) cao hơn acetazolamide (AZA; thuốc được sử dụng điều trị tăng nhãn áp, động kinh, say độ cao,. nhưng đem lại nhiều tác dung phụ cho con người) (Sơ 46 1.
| a | a ~ o OW ^o ZZ (aw “ fs Cul, OPA Ow RTs + Se €s;CO;, DMSO 120 °C, 18h xo ° On lo) | xo On, Sơ đồ 1. Tông hợp một số diary] ether có tác dụng ức chế enzyme hCA I và H 1.2 Các hợp chat pyrimidine và dẫn xuất Các hợp chất dị vòng là một trong những nhóm các hợp chất hữu cơ được sử dụng nhiều trong công nghiệp và hóa dược. Chúng được biết đến với các hoạt tính sinh học như kháng viêm, kháng khuẩn, chống ung thư và kháng virus. Nhờ các đặc tính trị liệu tiềm năng này mà các nhà khoa học đã và đang tong hợp một lượng lớn các tác nhần hóa trị liệu mới.
[26] Khi nói đến lĩnh vực tông hợp hữu cơ và hóa được không thê không nhắc đến pyrimidine, vì pyrimidine có phô hoạt tính sình học rất rộng. Một loạt các đẫn xuất pyrimidine 2,4,5- thé đã được tông hợp và đánh giá khả năng ức chế dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan BEL-7402 ở người (Hình 1. Ngoài ra, pyrimidine và dẫn xuất của pyrimidine còn có thé chống lại virus HIV-I (Hình 1. Z I “Ra Này Ri A ~N ⁄ HO Hình 1.
Dan xuất pyrimidine 2,4,5- thé : X Oo, N Í N.~N 7)2 H, Me, H, Me e Et Hình 1. 4-Aminopyrimidine - chat ức chế HIV- I mới Ngoài những hoạt tính nêu trên, vòng pyrimidine mang thiazol có rất nhiều hoạt tính quan trọng. Điền hình như thiazolo[3,2-a]pyrimidine có thê kháng oxy hóa [32], kháng ung thư [33 - 34], kháng u [35 - 36] và ức chế sự nhận serotonin 5-HT:. [37] Một trong những nguyên nhân gây tử vong lâm sàng chính là nhiễm trùng do vi khuân đa kháng thuốc.
Vì thé có nhiều công trình nghiên cứu đã ra đời với mục đích tìm ra được các hợp chất kháng khuẩn mới dé đối phó với tình trạng kháng vi khuẩn. Gan đây nhất các loại thuốc kháng khuẩn tiềm năng có chứa dj vòng pirimidine đang được phát triển nhằm cung cấp một giải pháp thay thế cho điều trị lâm sàng các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc. Ví dụ như hợp chat 1 và 2 (Hình 1.6) với mô tip pyrimidine 2.4,6-trisubstituted đã thê hiện hoạt tính kháng khuẩn lí tưởng có thé chong lại MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus) và MRSE (Methicillin-Resistant Staphylococcus epidermidis). [38] I: R=-NH; 2: R= -NHCOCH, Hình 1.
Hợp chất có hoạt tính kháng khuan chồng lai MRSA và MRSE Ngoài nhiễm trùng vi khuẩn đa kháng thuốc, lao cũng là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 2 [39]. Với những nỗ lực không ngừng nghỉ, thông qua phản ứng da thành phan Biginelli đã tạo ra được một loạt các dẫn xuất dihydropyrazolo[3.4- đ]pyrimidine mới mang aphenothiazine và các dẫn xuất này đều được sàng lọc kháng khuẩn. Kết quả có một hợp chất (Hình 1.7) có hoạt tính rõ rệt nhất chống lại Mycobacteriu tuberculosis với nòng độ ức chế tôi thiểu là 0.02 pg/mL, mạnh hơn isoniazid - thuốc chống lao dầu tiên. Hợp chất có hoạt tính chống lao Pyrimidine có thé được tông hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau, một trong số đó là phản ứng Biginelli.
Phản ứng Biginelli là phản ứng nhiều thành phần giữa ethyl acetoacetate, aldehyde aryl và urea. Sản phẩm của phản ứng là 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one (Sơ đỗ 1.4) được xem là một trung gian quan trọng trong tông hợp di vòng pyrimidine. ——~ Etf `Y `NH HạC^NO Sơ đồ 1. Phan ứng tông hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one NỀN L7 ⁄ jo —N Sy ⁄ we ⁄ : % 0 : NZ` Ni (` A là pe S GSK-286 SPR720 TBA-7371 Sơ đồ 1.
Các loại thuốc có khả năng chéng lao. [43] Ngoài ra, pyrimidine còn được tổng hợp từ phan ứng giữa aldehyde thom, ketone và guanidine carbonate với hiệu suất trên 90% (Sơ dé 1. [44] NH ne * ae So * Ar'CHO I ro = .x Cu Solvent free 2 2 Sơ đồ 1. Tổng hợp 2-amine-4,6-diarylpyrimidine Bên cạnh các phương pháp tông hợp trên thì hiện nay các nhà khoa học đang hướng tới các phương pháp xanh, dé thực hiện ở nhiệt độ phòng, thời gian phan ứng ngắn và không cần sử dụng dung môi nhưng vẫn mang lại hiệu suất cao và việc sử dụng chat lỏng ion ở nhiệt độ phòng (RTILs) sẽ giải quyết được những van dé này trong việc tông hợp hợp chất mang vòng pyrimidine.
Đặc biệt là sử dụng DIPEAc (RTILs) làm môi trường xúc tác cho phản ứng tông hợp 4-oxo-6-aryl-2-thioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carbonitrile (Sơ đồ 1. [45 - 46] |A HO DIPEAc NC * H N `NH; ° Ầ NH ®‘a ———> Sơ đồ 1. Tông hợp 4-oxo-6-aryl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5- carbonitrile Các dẫn xuất pyrimidine chứa nhóm amide thê hiện hoạt tính kháng nam in vitro của chúng chống lai Botryosphaeria dothidea (B. dothidea), Phomopsis sp., và Botrytis cinereal (B.
cinereal), Tha nghiệm sinh học cho thấy hợp chất 5-bromo-2- fluoro-N-(3-((2-methyl-6-(trifluoromethy])pyrimidin-4-y])oxy)phenyl)benzamide đã được tông hợp theo Sơ đô 1.8 thẻ hiện hoạt tính kháng nắm chống lại Phomopsis sp._ fF RLF Fy NH" HCI_ „ _HỢI A. 3 giai đoạn aS Ig oO F Fe 3 1: CH ONa, C;H.OH Anon ———> NZ G a6 Br Sơ đồ 1. Tông hop dẫn xuất pyrimidine chứa nhóm amide mang hoạt tính kháng nam. Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai ở phụ nữ trên toàn thé giới.
Hiện nay, liệu pháp điều trị ung thư vú chủ yeu là hóa trị, tuy nhiên, phần lớn các loại thuốc hóa trị liệu này đều có liên quan đến độc tính đối với tế bào bình thường và tình trạng kháng thuốc. Do đó, nhu cầu cấp thiết là phải phát triển các thuốc chống ung thư hiệu quả và an toàn về mặt được lý dé điều trị ung thư vú. Salem cùng cộng sự đã tông hợp được dẫn xuất của pyrimidine-2-thione (Sơ 46 1.9) gây ra qua trình tự hủy của nhóm tế bảo ung thư có ICsp tốt nhất trên các tế bao ung thư vú MCF-7. Tông hợp dẫn xuất pyrimidine-2-thione chống ung thư vú.3 Tông hợp các hợp chất amide Các hợp chất amino acid được biết là có tác dụng tới các hoạt động phức tạp như tương tác protein-protein [49] hoặc các thụ thể kết hợp G-protein gắn peptide [50-51].
Do đó, Le Thanh Thanh và cộng sự đã nghiên cứu tông hợp các hợp chất amide mang diary] ether sử dụng các amino acid tự nhiên [52]. Các hợp chất amide 10 mang diaryl ether này cho thấy hoạt tính chống tang sinh rất tốt đối với các tế bào ung thư vú và gan (Hinh 1. o le) ⁄ Z = / R, cu ÑxyV À COOEt 6,R=Bn 7,R#H Hình 1.3-triazole chứa liên kết amide va điaryl ether Ropivacain (Hình 1.9) là một loại thuốc gây tê amino-amide mới có tác dụng chặn các tác nhân tác động lên kênh Nat. Ropivacain có đặc tính dược học cao, mang lại hiệu quả giảm đau [53].
Việc sử dung ropivacain trong khớp có hiệu quả làm giảm đau sau phẫu thuật, giảm thiểu việc sử dụng thuốc giảm đau toàn than.